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Octubre 17, 2006
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Apoptosis y lesion medular: nuevas alternativas de tratamiento

El desenlace final de las lesiones de la médula espinal depende en gran parte de la extensión del daño secundario, el cual es mediado por mecanismos de apoptosis.


Recientes trabajos han demostrado como la inactivación de los sistemas ligando/receptor de CD95 y del Factor de Necrosis tumoral, resultaron en regeneración axonal y recuperación funcional en animales de experimentación, constituyéndose en una nueva y prometedora estrategia terapéutica futura en pacientes con lesiones traumáticas de la médula espinal.

Contexto

Las lesiones traumáticas de la médula espinal afectan cada año a 1 de cada 1000 personas, generando discapacidad permanente de grado variable desde la paraplejia con pérdida del control de esfínteres en el caso de las lesiones bajas toracolumbares, hasta lesiones muy graves con cuadriplejía y dependencia de soporte ventilatorio en las lesiones con compromiso cervical alto.

Dada la nula capacidad de regeneración de la médula espinal en el adulto y las severas secuelas resultantes de estas lesiones, el trauma raquimedular continúa siendo en la actualidad uno de los mayores retos terapéuticos de la medicina; más aún cuando la mayoría de las víctimas son pacientes jóvenes en la cima de su vida productiva desde el punto de vista económico y social.

Las principales causas de trauma raquimedular están asociadas a accidentes automovilísticos, lesiones deportivas, actividades recreativas, accidentes laborales y caídas en el hogar; las lesiones medulares ocurren en forma secundaria a fracturas y dislocaciones de la columna vertebral. A nivel torácico el mecanismo involucra compresión y flexión espinal mientras que a nivel cervical el principal mecanismo es la hiperextensión medular.

Para estudiar los mecanismos de lesión medular y las cascadas moleculares que median los fenómenos de inflamación, necrosis, muerte y cicatrización a nivel celular y tisular se utilizan modelos animales con ratas en las cuales se inducen lesiones medulares por uno de dos mecanismos: contusión o compresión.

Estos modelos han permitido diferenciar dos etapas de lesión en el trauma medular: la lesión primaria incluye el trauma directo a las membranas neuronales y endoteliales que origina una zona de necrosis hemorrágica localizada en forma predominante en la sustancia gris. Dentro de esta zona se evidencia lesión de los axones mielinizados debido a que la energía del trauma se concentra en los nódulos de Ranvier, que por ser los puntos más descubiertos y delgados del axón, son más susceptibles a la ruptura. La lesión secundaria hace referencia al daño originado en las respuestas moleculares y celulares que se desencadenan como consecuencia del trauma directo.

El hallazgo histológico más temprano de cuantos ocurren tras una lesión medular traumática es la expansión de la hemorragia inicial con la subsiguiente aparición de hemorragias petequiales en forma difusa, seis horas después del trauma el área rodeado por una zona de edema de la sustancia blanca con pérdida de la diferenciación entre esta y la sustancia gris la cual sufre ablandamiento y licuefacción progresiva. La hemorragia es evidente hasta el tercer día después de la lesión; al final de la primera semana la hemorragia es reemplazada por una zona de detritos celulares la cual abarca un área que puede extenderse hasta dos niveles por encima y por debajo de la lesión inicial. Un mes después de la lesión, la médula afectada se ha vuelto quística y se rodea de tejido cicatrizal compuesto de glía.

A largo plazo las lesiones tienden a confluir dando origen a una cavidad que se llena de líquido cefalorraquídeo, lo que se conoce como siringomielia postraumática, la cual al expandirse puede aumentar la lesión inicial.

La secuencia de eventos moleculares que subyacen a estos cambios incluyen: necrosis, infarto medular, excitotoxicidad mediada por glutamato, lesión por reperfusión, apoptosis (muerte celular rogramada), disrupción axonal, degeneración Walleriana y cicatrización glial. (Figura)

Por cuanto la lesión primaria es imposible de modificar por ser súbita e impredecible, los esfuerzos científicos y tecnológicos actuales están encaminados a intervenir los mecanismos de lesión secundaria.

 

Figura 1. La lesión traumática de la médula espinal induce la expresión del receptor de muerte (CD95) en los oligodendrocitos. La unión de dicho receptor a su ligando desencadena la muerte celular programada, dejando descubiertos y lesionados, no solo a los axones lesionados, sino también a los axones intactos cubiertos por la misma célula glial. La apoptosis es un importante mecanismo de lesión secundaria en trauma raquimedular.

La apoptosis es un importante mediador de lesión secundaria el cual bajo ciertas condiciones como la isquemia y la excitotoxicidad, puede convertirse en la principal vía de muerte celular de neuronas y oligodendrocitos.

La apoptosis se da en dos fases: una inicial en la cual acompaña la necrosis en la degeneración de múltiples tipos celulares y una tardía en la cual la apoptosis se confina a la sustancia blanca, afectando a oligodendrocitos y microglía. Por cuanto cada oligodendrocito mieliniza múltiples axones su muerte ocasiona disfunción de muchas fibras no lesionadas por el trauma inicial. Modelos animales han demostrado que prevenir la desmielinización de 5% a 10% de un tracto medular es capaz de mejorar de manera significativa el desenlace motor del evento traumático.

La apoptosis de los oligodendrocitos se desencadena por la activación de receptores superficiales de muerte que activan cascadas que, a su vez, involucran componentes tanto de la vía intrínseca como de la vía extrínseca de la apoptosis. Intervenir los mecanismos que desencadenan apoptosis en los oligodendrocitos se vislumbra como una alternativa terapéutica que limite la lesión medular después de un trauma.

El receptor CD95 (FAS) o receptor de muerte celular es un miembro de la superfamilia del receptor del Factor de Necrosis Tumoral que es expresado en grandes cantidades por los oligodendrocitos tras el trauma medular.

En diversos modelos de enfermedad neurodegenerativa los principales inductores de apoptosis son los sistemas de ligando/receptor de CD95 y del Factor de Necrosis Tumoral, los cuales se caracterizan por la presencia de un dominio de muerte el cual es crucial para la transducción de la señal apoptótica. La unión de los ligandos a estos receptores resulta en el reclutamiento de la caspasa-8 y de la proteína adaptadora FADD en un complejo de señalización inductor de muerte celular. En este complejo la caspasa-8 es activada por autoclivaje y encamina a la célula hacia la muerte programada a través de la activación de una cadena de caspasas efectoras (caspasa-3).

Una vez activada la caspasa-3, esta dirige el clivaje del ADN, induce lisis de la membrana nuclear, desorganización del citoesqueleto e inhibe el sistema de proteínas antiapoptóticas en un proceso secuencial, organizado y libre de inflamación que caracteriza la muerte celular programada.

Experimento de lesión medular en ratas

Un estudio publicado recientemente en la revista Nature Medicine, realizado por el centro alemán de investigación en cáncer, encabezado por la Doctora Deana Demjen demostró por primera vez como la neutralización del ligando del sistema de receptor de muerte CD95 redujo en forma significativa la apoptosis inducida por el trauma raquimedular.

En este estudio se indujo lesión medular a ratas de experimentación seccionando en forma quirúrgica los 2/3 posteriores de la médula espinal, al mismo tiempo los animales fueron asignados a 2 grupos para recibir una inyección intraperitoneal de solución salina (placebo) o inmunoglobulina isotípica como controles ó anticuerpos neutralizantes contra el ligando del receptor CD95.

Los animales fueron sometidos en forma posterior a pruebas para evaluar la función motora refleja y voluntaria, en las cuales se evidenció una mejoría significativa en el desempeño de los animales tratados con anticuerpos neutralizantes con respecto a los controles. El estudio histológico mostró además, mayor número de colaterales axónicas creciendo a través de la zona lesionada en los animales que recibieron anticuerpos neutralizantes.

Para establecer en forma precisa el mecanismo asociado a la regeneración axonal se estudió el nivel de expresión de proteínas asociadas a regeneración y crecimiento axonal; en los animales tratados con anticuerpos neutralizantes se observó un aumento significativo en la expresión y síntesis de proteínas Tau, GAP-43, y Tubulina las cuales, se sabe, están asociadas al crecimiento y elongación axonal.

No se observó diferencia entre los dos grupos en la expresión de GFAP, proteína que se asocia al crecimiento glial, este proceso es marcador de cicatrización la cual constituye un obstáculo mecánico a la regeneración y crecimiento axonal.

Comentario

Este trabajo aclara en forma contundente el papel prominente del sistema CD95 en el desenlace de la lesión medular, convirtiéndose en un nuevo y potencial blanco terapéutico. Resultados de estudios anteriores ya habían sugerido la inhibición de la apoptosis como una estrategia terapéutica viable, sin embargo, una estrategia ideal sería combinar la inhibición de apoptosis con la provisión de soporte estructural que permita la regeneración.

En la actualidad las estrategias de manejo de la lesión espinal se enfocan en la neuroprotección, la regeneración y la prevención de la desmielinización.

La severidad de la lesión medular y la complejidad de los mecanismos involucrados hacen necesario un abordaje terapéutico enfocado a diferentes blancos, la posibilidad de neutralizar la cascada apoptótica a través de la neutralización de sus ligandos emerge como una nueva y prometedora alternativa terapéutica la cual podría estar actuando a 3 niveles diferentes: protección neuronal, inhibición de la desmielinización y promoción de la regeneración.

 

REFERENCIAS

Nature Medicine
10(4):
339-340; 389-395 (Abril), 2004.

Nature Medicine
10(4):
(Abril), 2004.
Neurobiology of Disease
15:
415-436, 2004

@EMSA. ILADIBA JUNIO  2004

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