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Octubre 5, 2005
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Enfermedad de Paget (Osteitis deformante) Ácido zoledrónico y osteoprotegerina recombinante, novedades terapéuticas en enfermedad de Paget

Los bifosfonatos han sido la modalidad terapéutica de escogencia en la forma más frecuente de enfermedad de Paget, la forma adquirida del adulto. Una nueva variedad de bisfosfonato, ácido zoledrónico, administrado en infusión única, produjo mejores resultados que risedronato oral diario.

Los bifosfonatos han sido la modalidad terapéutica de escogencia en la forma más frecuente de enfermedad de Paget, la forma adquirida del adulto. Una nueva variedad de bisfosfonato, ácido zoledrónico, administrado en infusión única, produjo mejores resultados que risedronato oral diario. En la forma juvenil de la enfermedad ha comenzado a emplearse osteoprotegerina recombinante.

Revisión de conjunto

Definición
La enfermedad de Paget del hueso es un trastorno focal en el cual todos los elementos de la remodelación ósea (resorción, formación y mineralización) están aumentados de una manera desorganizada, con incremento en colágeno responsable más directo del crecimiento y deformidad del hueso.

El aumento en la remodelación ósea conduce a dolor y a fracturas, además de deformaciones. Las alteraciones óseas pueden acompañarse de complicaciones esqueléticas, articulares o neurológicas siendo causa importante de morbilidad en los ancianos.

Historia y farmacología general
La enfermedad, descrita por Sir James Paget, se consideró inicialmente como un proceso inflamatorio. De allí el término de osteitis deformante con el cual se conoció en un principio. El tratamiento, por esa razón, se basó en medicamentos anti-inflamatorios desde los salicilatos hasta los corticosteroides.

Más tarde, en los años 60, vendría la aplicación de calcitonina y más tarde aún el uso de lo bifosfonatos cuyo origen, en la mitad del Siglo XIX fue industrial como inhibidor de la precipitación del carbonato de calcio.

El primer bifosfonato de uso clínico fue etinodrato al cual siguieron varios más; uno de los últimos es el ácido zoledrónico. Los bifosfonatos actúan mediante metabolismo intracelular que los convierte en análogos tóxicos de ATP o inhibiendo la sintasa de farnesil difosfato. El ácido zoledrónicol utiliza el segundo mecanismo de acción.

Los bifosfonatos se ubican por debajo de los osteoclastos y ejercen su acción metabólica y terapéutica durante largos periodos de tiempo.

Patofisiología y Biología Molecular
La aceleración y desorganización de la remodelación ósea se debe de manera primaria a anormalidad de los osteoclastos que, al decir de un experto, literamente mascan y escupen el esqueleto.

En el esqueleto normal del adulto el osteoclasto, una célula multinucleada, ayuda a mantener la homeostasis esquelética resorbiendo hueso en equilibrio con la actividad formadora del osteoblasto, célula mononuclear socia y compañera de menor tamaño ( Animación 1 ).

En el proceso de resorción ósea se liberan factores de crecimiento presentes en la matriz ósea que con frecuencia estimulan la secreción por parte de los osteoclastos de factores de resorción que salen hacia la circulación.

Los osteoblastos del estroma mesenquimal y los osteoclastos en proceso de maduración expresan una versión soluble del activador del receptor de la osteocina del ligando del factor nuclear-kB (sRANKL por soluble Receptor Activator Nuclear k Ligand ), del receptor unido a la célula (RANK) y de osteoprotegerina todos los cuales dan soporte a la osteoclastogénesis.

La actividad estimuladora de RANKL y los efectos inhibidores de osteoprotegerina regulan la osteolisis.

En los anteriores principios se fundamenta la terapéutica de la enfermedad de Paget cuyo objetivo es domeñar el enloquecido osteoclasto actuando a diferentes niveles del ciclo celular desde el inicio o nacimiento de la célula, pasando por sus funciones de adhesión, migración y resorción, hasta llegar a la apoptosis o muerte celular.

Los osteoclastos se unen a la matriz ósea mediante integrinas y liberan ácido que disuelven el mineral del hueso y enzimas que destruyen la matriz ósea; liberan a la circulación productos promotores de la resorción y luego migran a otros sitios a continuar resorbiendo o mueren por apoptosis.

Los osteoclastos participan en procesos que involucran el hueso como las metástasis, hipercalcemia de la neoplasia maligna, osteoporosis y osteodistrofia renal.

Los bifosfonatos concentrados debajo de los osteoclastos inhiben la función de resorción y estimulan la apoptosis o muerte celular programada de los osteoclastos. Los bifosfonatos pueden ser incorporados en el hueso lo cual es factible que potencie la resistencia a la resorción.

En el momento el armamentario terapéutico se basa en los bifosfonatos y en la forma juvenil causada por deficiencia de osteoprotegerina en la forma recombinante de ésta última.

En un futuro podrán emplearse al menos algunas otras sustancias que se encuentran en fase de investigación y desarrollo como antagonistas de los factores de crecimiento; inhibidores de factores de la migración celular que actúan sobre las integrinas; inhibidores de la anhidrasa carbónica que bloquean la generación de ácido clorhídrico; inhibidores de catepsina K y de metaloproteinasa 9 de la matriz y anticuerpos contra la proteína relacionada con la hormona paratiroidea y contra RANKL.

En la enfermedad de Paget la función de resorción está aumentada de manera notable con incremento en el número, tamaño y actividad de resorción. El osteoblasto hace un intento por compensar el incremento en la resorción ósea formando más hueso pero lo logra de una manera deficiente y desorganizada.

El esqueleto resultante de la actividad acelerada y desordenada es débil y de estructura deforme con tendencia a comprimir los órganos ubicados en la vecindad.

Etiología
No se han esclarecido de una manera completa las causas de la ferocidad del osteoclasto en la enfermedad de Paget pero hay factores genéticos como mutaciones del gen secuestosoma 1 y ambientales como infección crónica por un paramixovirus.

La hipótesis viral se fundamenta en el hallazgo de nucleocápsides virales de Paramixoviridae en los osteoclastos afectados, fenómeno que no es específico ya que se observa en algunos e infrecuentes desórdenes del recambio óseo como picnodisostosis y en osteopetrosis.

En aproximadamente 10% de los casos de enfermedad de Paget hay historia familiar sugestiva de un patrón dominante de susceptibilidad, asociada a ciertos antígenos de histocompatibilidad (HLA) diferentes en adultos de Estados Unidos y de Europa.

La deleción homocigótica del gen TNFRSF11B, que resulta en deficiencia de osteoprotegerina, es responsable de la forma juvenil de la enfermedad.

Epidemiología
La enfermedad de Paget afecta 2% a 10% de la población mayor de 60 años de edad. Por cada tres hombres que padecen la enfermedad hay una mujer.

Solamente 5% de los casos son sintomáticos pero debe anotarse que la enfermedad sintomática aumenta con la edad.

La prevalencia es mayor en Europa Occidental, sobre todo en el Reino Unido, que en Estados Unidos. Ocurre en países adonde ha habido migración inglesa y es infrecuente en los países nórdicos, Oriente Medio, China y Japón.

Manifestaciones clínicas
Más de 95% de los pacientes con enfermedad de Paget no presentan síntomas. Los problemas más frecuentes son dolor óseo, deformidad esquelética y fractura. Con la excepción de una fractura los demás síntomas tienen un comienzo insidioso.

El dolor óseo es el síntoma inicial más frecuente; sin embargo, no es específico y la severidad varía de manera considerable en las diferentes localizaciones.

El dolor puede resultar del aumento en la vascularización, distorsión del periostio debida a la remodelación desorganizada o de un foco de estrés mecánico.

La diferenciación del dolor secundario a enfermedad de Paget de dolor articular primario, sobre todo de la cadera y de la columna, puede ser difícil ya que la enfermedad con frecuencia afecta el hueso alrededor de las articulaciones mayores, como cadera, columna y rodilla, produciendo estrechamiento del espacio articular y formación de osteofitos.

Los pacientes aquejan dolor sordo constante agravado por la presión del peso y en algunos casos el movimiento hace que el dolor sea muy severo.

El examen radiológico no ofrece claves indicativas del origen del dolor lo cual hace difícil definir de donde proviene la incapacidad.

La deformación ósea es el síntoma inicial en un 20% de los pacientes. El arqueamiento de los huesos que soportan el peso del cuerpo es un fenómeno frecuente en el fémur, tibia y antebrazo. Dado que la deformidad es usualmente adquirida tarde en la vida y que con frecuencia es asimétrica, es de relativa buena especificidad.

La deformidad arqueada del fémur o de la tibia es frecuente que se asocie con fracturas de estrés localizadas sobre la superficie convexa del hueso arqueado. Las fracturas de estrés pueden presentarse como áreas localizadas de dolor o de sensibilidad, extenderse y llegar a convertirse en fracturas completas transversas.

Las fracturas completas de los huesos largos ocurren con mayor frecuencia en el fémur, seguidas de las fracturas de la tibia y de los huesos del antebrazo. Como en la osteoporosis las fracturas de la enfermedad de Paget es común que sucedan después de traumas leves o triviales pero en contraste con la osteoporosis las fracturas femorales son menos frecuentes del cuello del hueso y más comúnmente subtrocantéricas o del cuerpo.

La apariencia radiológica de las fracturas de estrés de la enfermedad de Paget es diagnóstica y diferenciada con facilidad de otros tipos de fractura de estrés como las denominadas zona de Looser de la osteomalacia.

Cuando el arqueamiento de las extremidades inferiores es simétrico puede haber confusión con enfermedades metabólicas tipo osteomalacia infantil. Los rayos X permiten hacer la diferenciación.

Los síndromes o complicaciones neurológicas son frecuentes y reflejan la predilección por lesionar el esqueleto axial. La deformidad del cráneo puede resultar en agrandamiento de la bóveda con una apariencia característica sobre todo de la región frontal (abultamiento frontal) o de la mandíbula (leontiasis ósea).

Una variedad de problemas neurológicos se derivan del aplanamiento de la base (platibasia) o de la invaginación basilar. Entre los síntomas neurológicos están sordera, vértigo y tinnitus. Puede ocurrir hidrocéfalo interno o síntomas de alteración de los tractos nerviosos largos por compresión del tallo cerebral.

Los nervios craneanos pueden resultar atrapados cuando emergen a través de las agujeros respectivos si el hueso adyacente está comprometido por la enfermedad de Paget. Los nervios auditivos y oculares son particularmente susceptibles. Como las alteraciones neurológicas coinciden con cambios radiológicos óseos el diagnóstico no es difícil.

Otro factor es el robo de irrigación de las estructuras nerviosas por el tejido óseo enfermo e hipervascularizado.

El gasto o volumen cardiaco de eyección se encuentra aumentado y puede dar origen a insuficiencia cardiaca de volumen alto cuando más de 30% del esqueleto óseo está comprometido.

La aparición de sarcoma en áreas óseas involucradas por enfermedad de Paget, sobre todo del fémur, pelvis y cráneo, es infrecuente pero ocurre en algunos casos y en pacientes mayores de 50 años de edad.

Debe sospecharse la posibilidad de sarcoma superpuesto cuando el paciente acusa un nuevo dolor o cuando aparece una masa ósea o una fractura patológica.

Hallazgos de laboratorio
Radiología y sicintigrafía (escanografía con isótopos) . Las radiografías de los huesos deformes o dolorosos son usualmente diagnósticas y muestran una apariencia característica mezcla de lisis debida a resorción osteoclástica con esclerosis por excesiva formación ósea osteoblástica.

En las fases tempranas de la enfermedad los cambios radiológicos pueden ser de manera predominante líticos con frentes de resorción de apariencia en llamarada en los huesos largos o de osteoporosis circunscrita al cráneo.

En una etapa más avanzada predomina la esclerosis. El engrosamiento cortical es característico junto con agrandamiento de los huesos largos.

La resorción intracortical es el resultado de pérdida de la unión córtico-medular y acentuación de las marcas trabeculares. La combinación de todos los factores mencionados es diagnóstica por lo cual no es necesario recurrir a biopsia ósea para hacer el diagnóstico.

El paciente promedio tiene 6 lesiones que afectan 14% del esqueleto. En 10% a 20% de los casos sintomáticos el problema es mono-ostótico.

La sicintigrafía es un método más sensible pero no específico para detectar áreas de anormalidad y evaluar la distribución de la enfermedad. Como regla general la sicintigrafía es más sensible que la radiografía pero 2% a 3% de lesiones radiológicas evidentes pueden no asociarse a incremento en la captación sicintigráfica, fenómeno conocido como enfermedad de Paget consumida.

La pelvis es el sitio afectado con mayor frecuencia; allí se encuentra evidencia de la enfermedad en dos terceras partes de los pacientes.

Estrechamiento del espacio articular de la cadera es un hallazgo también frecuente. En la mayoría de los pacientes el estrechamiento del espacio articular es medial o concéntrico y en un buen número de casos hay cambios degenerativos osteoartósicos que producen estrechamiento del aspecto superior de la articulación.

La tomografía computadorizada es útil para evaluar la causa de dolor de la columna y para investigar la posibilidad de osteosarcoma.

Manifestaciones bioquímicas
La fosfatasa alcalina sérica total o mejor la fosfatasa sérica específica para hueso son buenos índices generales. La excreción urinaria de hidroxiprolina es un marcador de resorción ósea y la fosfatasa alcalina de formación y aunque útiles en enfermedad de Paget no son pruebas específicas.

La excreción urinaria de piridinolina en combinación con la excreción urinaria de hidroxiprolina son buenos marcadores de resorción ósea y provienen de la destrucción de colágeno del hueso.

Hasta 10% de los pacientes con enfermedad de Paget sintomática tienen valores de fosfatasa alcalina y de hidroxiprolina dentro del rango considerado como normal.

Tratamiento
Calcitoninas . Se han empleado varias formas siendo la sintética de salmón la de uso más frecuente bien en forma oral o administrada en nebulizaciones nasales.

El tratamiento con calcitonina puede ser intermitente o continuo. Con calcitonina los índices de actividad de la enfermedad, fosfatasa alcalina e hidroxiprolina, disminuyen en un 40% a 50% de los niveles previos al comienzo del tratamiento.

Algunos pacientes desarrollan resistencia al tratamiento aparentemente asociada a anticuerpos contra la calcitonina de salmón en cuyo caso puede usarse otra de las formas del producto. Congestión facial, náusea o intolerancia son efectos adversos.

Bifosfonatos . La introducción de poderosos agentes contra la resorción han cambiado de manera dramática el rumbo terapéutico de la enfermedad de Paget.

Los bifosfonatos son análogos de pirofosfato que son adsorbidos sobre la hidroxiapatita particularmente en sitios de resorción.

De una manera similar a como actúa la calcitonina un efecto temprano del tratamiento con bifosfonatos es la disminución de la resorción ósea, seguida más tarde de disminución en la formación de hueso indicada por disminución en el nivel de la fosfatasa alcalina.

En contraste con la calcitonina el efecto de los bifosfonatos es de larga duración, con duración de meses o años después de la administración, por lo cual han reemplazado la calcitonina.

Entre los bifosfonatos empleados en el tratamiento de la enfermedad de Paget están alendronato (oral), clodronato (oral o intravenoso), etidronato (oral), pamidronato (intravenoso), risedronato (oral) y tiludronato (oral).

Tratamiento quirúrgico
Cuando el tratamiento médico no logra disminuir la hipervascularidad la cirugía electiva puede proveer un ambiente más normal para realizar implantes prostésicos.

En ciertos casos de dolor o de complicaciones neurológicas la cirugía tiene un lugar pero, en general, el tratamiento es médico excepto por deformidades que pueden tratarse con osteotomías.

Pronóstico
El dolor de la enfermedad de Paget responde al tratamiento con bifosfonatos. Con el manejo médico los parámetros bioquímicos mejoran y puede haber alivio de las deformidades óseas y aunque lento de las complicaciones neurológicas.

No hay evidencia que el tratamiento médico altere la historia natural de las fracturas de estrés. Las fracturas completas tardan en sanar o pueden requerir cirugía que se aprovecha para corregir deformaciones.

El pronóstico del osteosarcoma es muy pobre y ante la escasa respuesta a tratamientos oncológicos se opta por manejo sintomático.

Nuevas modalidades terapéuticas
Recientemente se han realizado estudios con ácido zoledrónico, un bifosfonato administrado en infusión única, para la forma común del anciano y con osteprotegerina recombinante para la forma juvenil.

Ácido zoledrónico en infusión única superior a risedronato oral
El ácido zoledrónico actúa de modo primario interfiriendo vías metabólicas fundamentales para la maduración del osteoclasto y estabilizando el hueso contra la resorción.

Como se mencionó al hablar de la historia de la enfermedad y de los compuestos empelados en su tratamiento, el ácido zoledrónico es un bifosfonato que inhibe la sintasa de farnesil difosfato, un tóxico intracelular del osteoclasto.

El efecto muy prolongado de los bifosfonatos sobre la resorción ósea, debe mantener al médico alerta sobre la posibilidad de osteonecrosis a largo plazo.

El tratamiento con los bifosfonatos más conocidos (dronatos) requiere dosis orales durante dos a seis meses; requieren ser tomados en ayunas y el paciente debe permanecer erguido durante media hora para aminorar el riesgo de esofagitis por reflujo. Panidronato puede administrarse por vía endovenosa pero la infusión demora varias horas y debe repetirse en visitas múltiples.

El ácido zoledrónico es una interesante opción ya que solamente requiere una infusión de 15 minutos y tiene una acción prolongada (con beneficios hasta de 12 meses en mujeres con osteoporosis posmenopáusica).

Investigadores neocelandeses, estadounidenses, canadienses, suizos y del Reino Unido, liderados por el doctor Ian R. Reid de la Universidad de Auckland, Nueva Zelanda, compararon ácido zoledrónico en infusión única con risedronato oral administrado durante 60 días. Los autores se proponían mejorar la adherencia al tratamiento.

El grupo de analistas realizaron dos estudios idénticos, aleatorios, doble-ciego y controlados de 6 meses de duración en los cuales compararon ácido zoledrónico en dosis de 5 mg administrados en infusión de 15 minutos con risedronato en dosis de 30 mg al día por vía oral durante 60 días.

El parámetro u objetivo primario de eficacia fue la tasa de respuesta terapéutica a 6 meses, definida como la normalización de los niveles de fosfatasa alcalina o una disminución de al menos 75% del exceso de fosfatasa alcalina total. Los autores unieron los resultados de los dos estudios.

A los 6 meses de tratamiento 96.0% de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico tuvieron una respuesta terapéutica (169 de 176), en comparación con 74.3% de los pacientes que fueron tratados con risedronato (127 de 171, P<0.001).

Los niveles de fosfatasa alcalina se normalizaron en 88.6% de los pacientes en el grupo tratado con ácido zoledrónico y en 57.9% de los pacientes asignados al grupo de risedronato (P<0.001).

El ácido zoledrónico se asoció con una mediana más corta del tiempo requerido para alcanzar la primera respuesta terapéutica (64 versus 89 días, P<0.001).

Las tasas más altas de respuesta en el grupo asignado a ácido zoledrónico fueron consistentes en todos los grupos definidos por demografía, severidad de la enfermedad e historia de tratamiento, así como en otros marcadores del recambio óseo.

Parámetros o escalas que miden la calidad de vida aumentaron de manera significativa, con relación a los valores iniciales a 3 y 6 meses de tratamiento con ácido zoledrónico, difiriendo, también de manera significativa, con los datos a tres meses del grupo tratado con risedronato.

Los puntajes de dolor mejoraron en los dos grupos.

A una mediana de seguimiento de 190 días 21 de 82 pacientes en el grupo risedronato habían perdido la respuesta terapéutica en comparación con solamente 1 de 113 en el grupo tratado con ácido zoledrónico (P<0.001).

Los autores concluyeron que una infusión única de ácido zoledrónico produce respuestas más rápidas, más completas y más sostenidas en enfermedad de Paget que el tratamiento con dosis diarias de risedronato.

Osteoprotegerina recombinante para tratamiento de enfermedad de Paget juvenil
Como se mencionó con anterioridad la enfermedad de Paget juvenil es una variante infrecuente, heredada de manera autosómica recesiva y caracterizada por recambio óseo marcadamente acelerado.

La forma juvenil de enfermedad de Paget aparece en la infancia o en la niñez y se caracteriza por deformidad ósea progresiva, retardo en el crecimiento y sordera por compromiso coclear.

La mayoría de los casos de enfermedad de Paget juvenil resulta de mutaciones inactivadoras del gen que codifica osteoprotegerina, miembro 11B de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral ( TNFRSF11B ).

El activador del receptor del factor nuclear kB (RANK) y de su ligando (RANKL) y el sistema RANK-osteoprotegerina consituyen un mecanismo crítico de señalización entre el osteoblasto y el osteoclasto.

Osteoprotegerina fue un hallazgo resultado de la búsqueda de puentes o relaciones entre la resorción ósea y la formación de hueso, una vía metabólica regulada por células mesenquimales de la médula ósea y por los osteoblastos.

Osteoprotegerina puede inhibir la osteoclastogénesis al unirse a RANKL expresado sobre la superficie de células estromales osteoblásticas. RANKL actúa como acelerador de la osteoclastogénesis ( Animacion 2 ).

Investigadores de la Universidad de Auckland, Australia, liderados por el doctor Tim Cundy, analizaron los efectos de osteoprotegerina recombinante en dos hermanos adultos con la forma juvenil de enfermedad de Paget.

La resorción ósea medida por la excreción de telopéptido N resultó suprimida por una dosis semanal subcutánea de 0.3 a 0.4 mg por kilo de peso corporal.

Después de 15 meses de tratamiento la masa ósea del radio aumentó en un paciente 9% y en otro 30%, la retención esquelética de bifosfonato disminyó 37% y 57%, respectivamente, y hubo mejoría radiológica. Con la excepción de hipocalcemia leve y de hipofosfatemia no ocurrieron efectos adversos, aparentes al menos.

En conclusión, osteoprotegerina puede tener valor terapéutico en la forma juvenil de enfermedad de Paget.

Conclusión
Es indudable que en los últimos años, merced a avances en la comprensión de la biología molecular, normal y alterada del hueso, ha habido progreso en la enfermedad de Paget. La clínica permanece inmutable no así la terapéutica en la cual los reportes aquí consignados representan contribuciones importantes, así la enfermedad continúe incurable.

© EMSA    ILADIBA    OCTUBRE 2005

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