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Agosto 14, 2006
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Esclerosis Múltiple

Ponga al día sus conocimientos sobre esta enfermedad neurodegenerativa

  1. ¿Es la resonancia magnética el mejor método diagnóstico para la esclerosis múltiple?:

a. Sí, además es el único método disponible en países subdesarrollados para el diagnóstico de esclerosis múltiple.  

b. No, ya que la especificidad y sensibilidad de esta imagen diagnóstica son bajas.

c. La resonancia magnética no es diagnóstica de esclerosis múltiple.

d. El mejor método diagnóstico es la historia clínica  y si esta no es definitiva, se deben obtener imágenes diagnósticas.

e. Ninguna de las anteriores

 

  1. Hay posibilidad de realizar el diagnóstico de esclerosis múltiple basándose únicamente en la clínica:

a.  Si es posible, ya que hay ciertos hallazgos al examen físico que tienen buena especificidad y sensibilidad.

b. Sí pero se solicita resonancia magnética para confirmar el diagnóstico y hacer seguimiento.

c. No, es indispensable realizar punción lumbar y  solicitar campos visuales.

d. Si, pero siempre y cuando se acompañe de potenciales evocados.

e. a y b

 

  1. Paciente de 45 años caucásica con pérdida  aguda de la visión por el ojo derecho de 20 minutos de duración, episodios anteriores similares. Niega trauma, niega ojo rojo. No hay debilidad en ninguna extremidad, no fiebre, no otro síntoma. ¿Cuál sería su conducta?

a. Dar salida con orden para valoración por optometría.

b. Como en el momento de la consulta la paciente no presenta síntomas, se decide esperar el nuevo episodio para iniciar tratamiento.

c. Solicitar interconsulta a oftalmología por consulta externa  y según concept,o seguir estudio.

d. Hospitalizar  para iniciar ciclo de corticoides.

e. Evaluar la paciente con neurología, solicitar imágenes diagnósticas y descartar esclerosis múltiple.

 

  1. Entre estos paraclínicos, cuál cree usted es el más adecuado para iniciar el estudio de esclerosis múltiple:

a. Potenciales evocados visuales

b. Campos visuales

c. Punción lumbar

d. Resonancia magnética

e. a y c

 

  1. Paciente con esclerosis múltiple diagnosticada hace un año. Consulta por cambios en el ánimo, insomnio, disminución de apetito y adinamia. ¿Qué está pasando?

a. Se trata de un episodio de recurrencia de esclerosis múltiple.

b. Hay que iniciar donepezil por tratarse de una posible alteración cognitiva.

c. La paciente presenta depresión asociada a esclerosis

d. Hay una progresión de la esclerosis múltiple.

e. b y c

 

  1. ¿Qué criterios  se deben tener en cuenta para iniciar tratamiento con plasmaféresis?

a. Si la paciente solicita el procedimiento.

b. En pacientes con esclerosis severa y refractaria a corticoides.

c. En pacientes con primer episodio que no mejora a pesar de corticoides.

d. Cuando durante la exacerbación se encuentra paraplejia, cuadriplejia, hemiplejia, afasia o coma.

e. b y d

 

  1. ¿Cuál es el riesgo de utilizar conjuntamente natalizumab e interferón 1 para el tratamiento de esclerosis múltiple?

a.  No hay riesgo alguno.

b. El riesgo es menor al beneficio y es mínimo.

c. El mismo riesgo de utilizar cualquier inmunomodulador.

d. Aumenta el riesgo de leucoencefalopatía

e. Ninguna es cierta

 

  1. Paciente de 35 años diagnosticado con esclerosis múltiple hace 6 años. Ultimo tratamiento con interferón beta 1a desde hace 2 años y medio, refiere nuevos episodios de debilidad en miembros inferiores asociado a dolores y espasmos de las extremidades. ¿Qué cree usted que está pasando?

a. Se trata de una recurrencia de la enfermedad que demuestra su progresión.

b. Hay que descartar patologías asociadas que estén produciendo nuevamente los síntomas.

c. El interferón ha perdido eficacia.

d. Ninguna de las anteriores.

e. a y c

 

  1. La hermana de una paciente con esclerosis múltiple llega a su consulta refiriendo cefalea hemicraneana asociada a naúseas, emesis, disestesias en manos y fosfenos. El examen físico no muestra alteración neurológica. La mujer le solicita que le descarte esclerosis múltiple, ¿Cuál sería el manejo que usted le daría a esta paciente?

a. Iniciar tamizaje genético para descartar esclerosis múltiple.

b. Solicitar punción lumbar y resonancia magnética.

c. Explicarle a la paciente que la esclerosis múltiple no tiene etiología genética.

d. Se inicia tratamiento para migraña y se le explica que los hallazgos clínicos no son compatibles con esclerosis múltiple.

e. Dar tratamiento para migraña y solicitar por consulta externa resonancia magnética.

 

  1. ¿Cuál de las siguientes  células es la más importante dentro de la fisiopatología de la esclerosis múltiple?

a. Macrófago

b. Neutrófilo

c. Linfocito B

d. Linfocito T

e. a y c

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Marzo 1, 2006
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Esclerosis Múltiple

Los avances, en todas las áreas, de la esclerosis múltiple hace perentoria una revisión y actualización del tema.

Definición

La esclerosis múltiple es un trastorno idiopático, recurrente o progresivo del sistema nervioso central. Ocurre de manera especial entre los 20 y los 50 años de edad; es la enfermedad neurológica incapacitante más común en los adultos jóvenes.Evidencia reciente indica que la enfermedad ha estado presente durante mucho tiempo antes de la aparición del primer síntoma.Se ha demostrado que la esclerosis múltiple es más diseminada y continua que lo que se creía antaño. Hay cambios tanto en la sustancia blanca como en la gris y se encuentran alteraciones en la sustancia blanca de apariencia normal.La esclerosis múltiple hace tiempo se ha considerado una enfermedad desmielinizante pero la evidencia actual sugiere que hay, además, un daño extenso de los axones que puede correlacionar de manera más estrecha con el progreso de la incapacidad.

Epidemiología

La epidemiología de la esclerosis múltiple ha sido fuente de intenso debate durante décadas. Los estudios realizados confirman de manera reiterativa una enorme diferencia en las cifras de prevalencia e incidencia de acuerdo con la localización geográfica, lo cual parece indicar la participación de un factor ambiental hipotético. Con respecto a la distribución geográfica uno de los aspectos más relevantes es la variación según la latitud: mientras la prevalencia alcanza niveles máximos en países septentrionales, en las zonas tropicales no es muy frecuente.

(Figura 1) Regiones con alta prevalencia de esclerosis múltiple.

Con base en los datos disponibles es posible clasificar las distintas regiones del planeta en tres grandes grupos: de prevalencia baja (menos de 5 casos por 100.000 habitantes); intermedia (5 a 30 casos) y alta (más de 30 casos).El norte de Europa, el sur de Australia y la región media de Norte América son consideradas las de frecuencia más elevada, alcanzando valores de 1 caso por cada 1000 personas.Además de la distancia a la línea ecuatorial, las características étnicas constituyen un marcador muy importante. Los caucásicos son mucho más susceptibles que las personas de origen oriental o africano, incluso si viven en la misma área geográfica.

Un dato más, entre individuos de raza blanca, aquellos de origen nórdico o escandinavo representan la población con más alto riesgo. Esto explica, en parte, la alta prevalencia en Suecia, Noruega, Dinamarca, Islandia y Gran Bretaña así como en América del Norte, Australia y Nueva Zelanda.

Genética

La evidencia científica disponible indica que hay factores genéticos en el origen de la enfermedad. Al menos 20% de los pacientes con esclerosis múltiple tienen un familiar afectado.

Los estudios realizados en gemelos homocigotos revelan una concordancia para esclerosis múltiple de 31%, seis veces más alta que la concordancia entre dicigotos, ubicada en el rango de 5%. En los familiares de primer grado la prevalencia es menor a 5%, cifra a la referida entre gemelos pero 20 a 40 veces mayor con respecto a la población general.

El análisis de los árboles genealógicos sugiere que la susceptibilidad se transmite de generación en generación siguiendo un patrón poligénico que no puede ser explicado por los simples modelos mendelianos.

El único alelo descubierto hasta el momento que aumenta el riesgo de sufrir esclerosis múltiple está localizado en le cromosoma 6 y corresponde a HLA-DR2, perteneciente al complejo mayor de histocompatibilidad. No obstante, dicho alelo sólo explica 10% del riesgo de padecer la enfermedad.

Fisiopatología y Patogénesis

Desde la mitad del siglo XIX la esclerosis múltiple ha sido considerada un trastorno episódico caracterizado por lesiones discretas o placas con degradación de la mielina en la sustancia blanca del sistema nervioso central.

Así mismo, de manera tradicional, se ha creído que en esclerosis múltiple la placa inflamatoria y la desmielinización relacionada con la placa representan el eje patológico central de la enfermedad. Desde hace poco se sabe que la sustancia gris está también afectada.

La placa inflamatoria explica solamente los síntomas y los hallazgos en la fase recurrente/remitente pero no los factores que determinan la transición a esclerosis múltiple progresiva secundaria, fase en la cual mecanismos neurodegenerativos dentro de la placa constituyen el sustrato.

Los mecanismos efectores de la fase inflamatoria recurrente parecen ser claramente diferentes de los de la fase progresiva neurodegenerativa.

El compromiso de la sustancia gris y el daño de los axones pueden ser más importantes como bases del eventual e irreversible avance de la enfermedad.

La placa inflamatoria característica de la esclerosis múltiple, es aceptado, se origina en la ruptura de la integridad de la barrera hemato-encefálica, en una persona genéticamente predispuesta a la enfermedad.

Una hipótesis, trasladada a esclerosis múltiple, proviene de observaciones en algunas infecciones sistémicas en las que se altera la actividad de moléculas de adherencia endotelial a nivel vascular cerebral o medular y, como consecuencia, los leucocitos penetran al santuario inmunológico cerebral.

Si en el infiltrado celular hay linfocitos programados para reconocer antígeno de mielina se desencadena una cascada de eventos que resulta en la formación de una lesión aguda, inflamatoria y desmielinizante.

Las lesiones inflamatorias de la esclerosis múltiple se desarrollan de manera típica en la sustancia blanca, siendo los objetivos primarios la vaina o cubierta de mielina y la célula mielinizante, el oligodendrocito. Sin embargo, como se anotó previamente, en años recientes se han observado lesiones en la sustancia gris donde también el objetivo es la mielina.

Estudios en modelos animales que demuestran que células T autorreactivas (CD4+ o CD8+) pueden resultar en desmielinización del sistema nervioso central dan apoyo a la teoría que la esclerosis múltiple es un trastorno que involucra uno o más antígenos localizados en la mielina del sistema nervioso central.

Las células T del paciente con esclerosis múltiple son cualitativamente diferentes de aquellas del individuo normal. Tienen una memoria inmune y su secreción de citocinas y los receptores de ellas indican que son más inflamatorias.

Las células T CD8+ son más abundantes en las personas con esclerosis múltiple recurrente que en las normales o en quienes tienen la forma secundaria progresiva de la enfermedad.

La secuela de eventos que conduce a la aparición de placas desmielinizantes comienza cuando un linfocito T autorreactivo atraviesa la barrera hematoencefálica y penetra en el sistema nervioso central. Una vez allí libera citocinas proinflamatorias como interferón γ (INF-γ) y factor de necrosis tumoral α (TNFα del inglés Tumor Necrosis Factor α) que tienen como efecto inicial la activación de células presentadoras de antígenos (Figura 2).


Figura 2. La esclerosis múltiple comienza con la entrada de linfocitos T autorreactivos al sistema nervioso central, los cuales activan células presentadoras de antígenos. A continuación, se desencadena una reacción inflamatoria contra determinantes antigénicos de la mielina. Se han descrito dos tipos de respuestas inmunes en esclerosis múltiple; la primera mediada por linfocitos Th1 y la segunda por linfocitos Th2.

Algunas moléculas propias del sistema nervioso central, como proteína básica de la mielina, glicoproteína asociada a la mielina, glicoproteína mielínica del oligodendrocito, proteína proteolipídica αβ cristalina, fosfodiesterasas o proteína S-100, parecen actuar como antígenos específicos que son procesados por tales células y presentadas a los linfocitos T.

Otras proteínas de superficie que actúan como co-estimuladoras en tales procesos son B7-1 y B7-2 (en la célula presentadora de antígenos), así como CD28 o CTLA-4 (en el linfocito T). La interacción de B7-1 con CD28 estimula la producción de interleucina 12 (IL-12) e INF-γ, sustancias que promueven la maduración de linfocitos T hacia la línea CD4+ Th1, que amplifican la respuesta inflamatoria.

Por el contrario, la unión de B7-2 con CTLA-4 promueve la liberación de IL-1, IL-4 e IL-10, sustancias que inducen la maduración de linfocitos Th2, generando un estado de anergia que bloquea la respuesta inmunológica contra la mielina.

Las células Th1 producen TNF-α e INF-γ que, por diversos mecanismos, promueven la lesión desmielinizante. Uno de los fenómenos más comunes es la activación de macrófagos que liberan enzimas proteolíticas y producen digestión de la mielina. Otro es el estímulo directo sobre células T citotóxicas (CD8+) y linfocitos CD4+ que liberan citocinas proinflamatorias (Figura 3).

Figura 3. Los linfocitos Th1 liberan TNF-α e INF-γ. Estas dos citocinas amplifican la respuesta inflamatoria activando los macrófagos y linfocitos T que, por diversos mecanismos, destruyen la mielina y los axones. Por su parte, los linfocitos T inhiben la respuesta inmune y promueven la producción de anticuerpos.

Los linfocitos CD4+ y CD8+ también pueden inducir la muerte de los oligodendrocitos por mecanismos de apoptosis. El efecto es mediado por una molécula de membrana presente en las células inmunológicas denominado ligando de Fas.

La mencionada molécula de membrana entra en contacto con el receptor Fas de la oligodendroglía que posee en el extremo intracelular un dominio letal que activa el sistema enzimático de caspasas (una variedad de proteasas que produce digestión rápida de todos los componentes celulares). La lisis así inducida se conoce como oligodendroglía primaria que, en algunos pacientes, tiene un efecto decisivo sobre el curso de la enfermedad.

La síntesis de anticuerpos, contra la mielina, a cargo de las células B, contribuye a la lesión desmielinizante. Los anticuerpos(inmunoglobulinas) se fijan a la mielina y pueden activar el sistema del complemento o son reconocidas por receptores Fc de los macrófagos, estimulando de ese modo la liberación de sustancias oxidantes y proteolíticas.

La destrucción de la mielina impide la transmisión adecuada de los impulsos eléctricos dando lugar a bloqueos de la conducción nerviosas que en últimas son responsables de las manifestaciones clínicas.

Los anticuerpos anti-mielina predicen el desarrollo clínico en los pacientes con esclerosis múltiple.

Un grupo de investigadores de la Universidad de Innsbruck, en Austria, encabezados por el doctor Thomas Berger, estudiaron la presencia de en el suero de anticuerpos contra la oligoproteína del oligodendrocito y contra la proteína básica de mielina en pacientes con un síndrome clínico aislado, tratando de determinar si predecían el intervalo de conversión a esclerosis múltiple definida.

Los autores encontraron 103 pacientes con síndrome clínico aislado y con hallazgos positivos en la imagen de resonancia magnética y bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo. Para la búsqueda de los dos anticuerpos los autores emplearon la prueba de Western blot.

La investigación reveló una clara asociación entre la presencia de anticuerpos y la conversión a un cuadro clínico franco o definido. De 22% de los pacientes con los dos anticuerpos 21 o 95% avanzaron hacia conversión en un promedio de 7.5 meses; 35 de 43 u 85% con sólo anticuerpos anti-glicoproteína de oligodendrocito tuvieron una recaída en un promedio de 14.6 meses (p<0.001) (Tabla 1).

De 39 que no tenían anticuerpos al inicio sólo 9 o 23% progresaron a enfermedad declarada y ello ocurrió más tarde (45 meses).

Los autores concluyeron que los anticuerpos anti-proteína básica de mielina y antiglicoproteína de mielina de oligodendrocito permiten predecir una conversión temprana en pacientes con episodios clínicos aislados sugestivos de esclerosis múltiple.

Surge el interrogante si los anticuerpos son inductores de la lesión inicial o si representan parte del proceso de amplificación inmunológica o inflamatoria o si participan en el proceso de remielinización.

Además de la desmielinización pueden ocurrir lesiones en los axones que impiden de manera definitiva toda comunicación entre las neuronas. De paso, el daño axonal explica en gran parte las secuelas neurológicas permanentes que experimentan los pacientes.

Cuando la respuesta inflamatoria se inclina favor de los linfocitos Th2 el panorama cambia por completo.

Los linfocitos Th2 producen IL-4, IL-10 e IL-13 que inhiben las células presentadoras de antígenos y previenen desde sus inicios la cascada inflamatoria contra las moléculas de mielina.

En la Figura 4 se hace una recapitulación de los mecanismos fisiopatológicos de la esclerosis múltiple.


Aunque los linfocitos Th2 también estimulan los linfocitos B y aumentan de ese modo la producción de anticuerpos, cierta variedad de inmunoglobulinas parece inducir procesos de remielinización que contribuyen a la recuperación neurológica que experimentan las personas afectadas semanas después de un ataque agudo.

Es así mismo posible que una población de células gliales inmaduras experimenten procesos de diferenciación para generar nuevos oligodendrocitos que migran hacia los axones desnudos y les proporcionan una nueva cubierta de mielina.

Otro mecanismo involucrado en la mejoría clínica es la expresión de nuevos canales de sodio en el axón desprovisto de mielina. De esa manera es posible restaurar en parte las propiedades eléctricas de las fibras nerviosas y permitir la transmisión de impulsos eléctricos a través de ellas (Figura 5).

Figura 5. Existen varios mecanismos moleculares que permiten la recuperación parcial de los déficits neurológicos en esclerosis múltiple.

Diagnóstico

El diagnóstico de esclerosis múltiple está fundamentado en datos obtenidos a través de la historia clínica, de otros derivados del examen físico y finalmente de observaciones en exámenes de laboratorio y sobre todo de imaginología.

Con base en la tríada de métodos (historia, examen y laboratorio) se han diseñado criterios diagnósticos.

En los años 80 se impusieron los criterios de Poser para clasificar la esclerosis múltiple que se basaban en la evidencia de al menos dos recaídas típicas y de la evidencia de compromiso de la sustancia blanca en más de dos sitios del sistema nervioso central (“lesiones dispersas en el tiempo y en el espacio”).

Los criterios de McDonald (Tabla 2) son un nuevo sistema de clasificación que incorporan elementos clínicos y de laboratorio; permiten una confirmación más temprana del diagnóstico y por ende decisiones asimismo más tempranas sobre el inicio de terapias modificadoras de la enfermedad.

Criterios revisados de McDonald para el diagnóstico de esclerosis múltiple.

La esclerosis múltiple es un diagnóstico clínico basado en dos episodios que comprometen dos o más áreas del sistema nervioso central en un periodo.

Los criterios de McDonald incorporan imágenes de resonancia magnética que demuestran múltiples áreas de compromiso y también compromiso adicional, demostrado por la aparición de nuevas lesiones acentuadas, en el curso del tiempo.

Historia clínica

Los componentes del examen físico directamente relacionados con el diagnóstico de esclerosis múltiple son el examen oftalmológico y el examen neurológico.


El examen oftalmológico debe incluir determinación de la agudeza visual, evaluación de la visión de color, respuesta pupilar, campos visuales, búsqueda de nistagmo y evaluación de los movimientos oculares. Excepto por los campos visuales en detalle, las otras determinaciones están al alcance del médico general.

La agudeza visual está alterada en 72% de los pacientes y la visión de los colores en 60%. En 42% de los casos se encuentra palidez del disco; en 48% nistagmo y en 24% hay trastorno de los movimientos oculares (en especial oftalmoparesis internuclear).

En el examen neurológico debe prestarse atención a la evaluación de la memoria y de la función cognitiva. Así mismo a alteración de la voz (disartria); a la fuerza muscular de las extremidades; a la presencia de signos piramidales, de pérdida sensorial y de ataxia.

En 20% a 60% de los pacientes se encuentra pérdida de la memoria o disfunción cognitiva; disartria en 21%; debilidad motora en 75%; espasticidad de las extremidades en 57%; hiperreflexia en 59%; clonus en 16%; signo de Babinski en 69%; alteración sensorial en 78% (vibración alterada 62%; trastorno de la propiocepción 39%; alteración de la percepción dolor/temperatura 49%; ataxia de las extremidades superiores 46% y ataxia de las extremidades inferiores 25%).

El patrón de la voz puede ser espático, atáxico, flácido o mixto.

La detección de un nivel sensorial en el tronco es índice de compromiso de la médula espinal. La asociación de debilidad muscular con síntomas sensoriales y de los esfínteres sugiere lesión medular incompleta.

El examen físico puede mostrar hallazgos que estén acordes con enfermedad multifocal del sistema nervioso central, una característica de la esclerosis múltiple.

En un individuo mayor de 50 años con enfermedad neurológica progresiva multifocal la enfermedad de base puede ser esclerosis múltiple en evolución pero también puede ser reflejo de accidentes cerebro-vasculares, más frecuentes en la edad avanzada.


  • Síndrome clínico aislado
  • Recurrente/remitente
  • Primaria progresiva
  • Secundaria progresiva
  • Progresiva recurrente

Síndrome clínico aislado

El primer ataque de esclerosis puede ser un síndrome clínico aislado como:

  • Neuritis óptica, síndrome cerebral (usualmente combinación de diplopia, adormecimiento o debilidad facial, disartria, disfagia o ataxia) o
  • Síndrome medular (paraparesia, nivel sensorial o disfunción intestinal o vesical).

Estudios observacionales longitudinales, han revelado que si los síndromes clínicos aislados se acompañan de alteraciones en las imágenes de resonancia magnética típicas de esclerosis múltiple (ver más adelante), la posibilidad de “conversión” a la enfermedad franca (diseminada en el tiempo y en el espacio) es de 85% en el curso de 10 a 14 años.

Forma recurrente/remitente

Alrededor de 85% de los pacientes con esclerosis múltiple presentan la forma recurrente/remitente caracterizada por recaídas episódicas y remisiones que pueden ser parciales o completas.

Los ataques individuales consisten de síntomas que aparecen gradualmente y progresan en el curso de días o semanas, alcanzan un nivel plano (plateau) y luego decrecen espontáneamente.

Forma primaria progresiva

Alrededor de 15% de los pacientes no tienen recaídas y muestran una patrón lentamente progresivo que se conoce como forma primaria progresiva de la esclerosis múltiple o esclerosis múltiple benigna. Después de 15 años la incapacidad es mínima.

Forma progresiva recurrente

Unos pocos de los pacientes que tienen en un principio la forma primaria progresiva pueden presentar más tarde recaídas clínicas discretas, patrón que se conoce como forma progresiva recurrente.

Forma secundaria progresiva

La forma secundaria progresiva ocurre en pacientes que inicialmente presentaban enfermedad recurrente/remitente pero en quienes se observa un empeoramiento gradual, en relación con la línea basal, aún entre las remisiones. En otras palabras, no regresan durante la remisión a la línea basal.

El subtipo de la enfermedad influye sobre el tratamiento y el pronóstico.

Exámenes de laboratorio y estudios complementarios

Imagen de resonancia magnética

El examen de imagen de resonancia magnética asiste en el diagnóstico y excluye trastornos neurológicos coexistentes. Las lesiones de la esclerosis múltiples se acentúan después de la inyección de gadolinio.

El examen del cerebro con resonancia magnética tiene una sensibilidad y especificidad alta. Demuestra lesiones de la sustancia blanca sintomáticas o asintomáticas; las primeras diseminadas en el espacio y las segundas en el tiempo ya que la lesión objetiva es anterior a la aparición de los síntomas.

Ciertas ubicaciones de las lesiones en el cerebro son sugestivas de esclerosis múltiple: periventricular, infratentorial y yuxtacortical.

Como se mencionó antes, en los pacientes cuya presentación inicial es uno de los síndromes clínicos aislados la demostración de lesiones en el examen de resonancia magnética permite predecir la conversión ulterior a esclerosis múltiple definida.

Estudios observacionales han demostrado que una mayor carga cerebral de lesiones, demostrada en la imaginología de resonancia magnética, se asocia con un riesgo, así mismo mayor, de desarrollar esclerosis múltiple y a un incremento en las alteraciones e incapacidad neurológica a lo largo del tiempo.

El examen de la médula espinal con resonancia magnética es útil para evaluar los pacientes con síntomas sugestivos de un determinado nivel de lesión y para excluir una lesión compresiva.

La imaginología de resonancia magnética no se requiere si se han cumplido los criterios clínicos para el diagnóstico (dos recaídas del sistema nervioso central que demuestren dispersión en el tiempo y en el espacio). Sin embargo, los especialistas obtienen la imagen de resonancia magnética para tener una base de comparación y con el fin de excluir otras enfermedades.

Poder hacer una diagnóstico clínico sin imagen de resonancia magnética es importante para el médico que no la tiene al alcance.

Es importante anotar que la imagen de resonancia magnética debe correlacionarse con la historia y el examen clínico. Con el avance en la edad y en enfermedad cerebro-vascular y en migraña hay lesiones inespecíficas que deben tenerse en cuenta.

Punción lumbar

Más de 85% de los pacientes con esclerosis múltiple presentan alteraciones en el examen del líquido cefalorraquídeo que dan apoyo al diagnóstico de la enfermedad.

La presencia de bandas oligoclonales únicas en la electroforésis del líquido cefalorraquídeo indican la presencia de una respuesta inmune en el sistema nervioso central (especificidad de 93% a 95% y sensibilidad de 92% a 100%).

Estudios electrofisiológicos

Si la imaginología de resonancia magnética no comprueba diseminación de las lesiones en la sustancia blanca debe considerarse obtener potenciales evocados visuales, auditivos o somatosensoriales.

Los potenciales evocados son pruebas especializadas que requieren especialización y entrenamiento; no están disponibles en muchos sitios. Pueden proveer evidencia objetiva de lesiones subclínicas en las vías visual, del tallo cerebral o somatosensoriales.

Diagnóstico diferencial

Cuando los síntomas y signos sugieren esclerosis múltiple pero las pruebas diagnósticas arrojan resultados atípicos o negativos hay que considerar otras enfermedades desmielinizantes, incluyendo la neuromielitis óptica que se manifiesta por compromiso severo del nervio óptico y de la médula espinal. Las imágenes de resonancia magnética son usualmente normales y el líquido cefalorraquídeo no se encuentran bandas oligoclonales.

La lista de otras consideraciones es muy amplia e incluye:

  • Lesiones estructurales o compresivas del cerebro o de la médula espinal, por ejemplo, fístulas arteriovenosas de la duramadre; tumores;
  • Trastornos metabólicos como deficiencias de vitamina B12 y E;
  • Enfermedades vasculares o relacionadas (accidente cerebro-vascular, vasculitis, CADASIL, vasculitis, síndrome de anticuerpo anticardiolipina);
  • Enfermedades inflamatorias sistémicas (lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, síndrome de Behcet);
  • Infecciones sida, sífilis, leucoencefalopatría progresiva multifocal;
  • Enfermedades degenerativas como esclerosis lateral amiotrófica y
  • Enfermedades genéticas como adrenoleucodistrofia; enfermedades mitocondriales y CADASIL.

Tratamiento

I. Tratamiento no farmacológico

El paciente con esclerosis múltiple debe ser estimulado a mantener una actividad física moderada apropiada a su estado físico y neurológico.

La actividad puede ayudar a prevenir la pérdida del acondicionamiento y proveer un incremento en la energía, de la misma manera que beneficia a los individuos que no sufren la enfermedad.

La exposición al calor incrementa la fatiga en 80% de los pacientes, razón para recomendar que se apliquen maneras para evitar el acaloramiento.

Terapia física y terapia del lenguaje deben considerarse en aquellos pacientes que presenten impedimentos o incapacidad o limitaciones para hablar o deglutir.

La espasticidad es uno de los problemas más frecuentes que enfrentan los pacientes con esclerosis múltiple. Luego de descartar el papel que puedan jugar ciertos medicamentos y el dolor el fisioterapista iniciará un programa de terapia física.

El profesional especializado en terapia ocupacional participa en el evaluación del paciente y determina la habilidad para desarrollar las actividades básicas de la vida diaria así como la seguridad en el hogar y en el ámbito laboral y la capacidad de conducir vehículos.

Los pacientes con esclerosis múltiple tienen un incremento en el riesgo de deficiencia de vitamina D y de osteoporosis por lo que se recomiendan suplementos de calcio y de vitamina D y evaluar la posibilidad de osteoporosis mediante densitometría ósea.

Esclerosis múltiple y depresión coinciden; psicoterapia cognitiva y conductual ha demostrado beneficios.

En pacientes con esclerosis múltiple severa y refractaria a corticosteroides debe considerarse plasmaféresis cuando la exacerbación se manifiesta por paraplejia, cuadriplejia, hemiplejia, afasia o coma.

II. Terapia farmacológica

Los agentes empleados en el tratamiento de la esclerosis múltiple pueden clasificarse en dos grandes grupos inmunomodulares o moduladores de la respuesta inmune y agentes quimioterapéuticos que o son citolíticos o interfieren el metabolismo celular.

Inmunomoduladores

Interferón beta (1a y 1b): El mecanismo de acción es la inhibición de la adherencia celular y de la síntesis y transporte de metaloproteinasas de la matriz y bloqueo de la presentación antigénica.

Interferón se recomienda como tratamiento de las recaídas o exacerbaciones en la forma recurrente/remitente. También en los casos de síndrome clínico aislado que presenten lesiones en la imagen de resonancia magnética.

El tratamiento con interferones β-1a y 1b hacen más lento el avance de la enfermedad y disminuyen las lesiones visualizadas en la imagen de resonancia magnética así como la atrofia cerebral. Hay un beneficio cognitivo potencial.

Las mujeres deben suspender el uso de interferón antes de quedar embarazadas

Acetato de glatímero: Aumenta el número de células T reguladoras; suprime las citocinas inflamatorias y bloquea la presentación de antígeno.

Glatímero tiene como indicación el tratamiento de las recaídas en la forma recurrente/remitente. Reduce las lesiones visualizadas mediante imagen de resonancia magnética.

Natalizumab: Un anticuerpo monoclonal recombinante contra integrinas α4, es el primer agente inmunomodulador para tratamiento de la esclerosis múltiple y representa un avance en relación con los tratamientos existentes.

El anticuerpo fue desarrollado para bloquear la adherencia a las células endoteliales de las células T activadas, disminuyendo en consecuencia la características inflamatoria de la placa de esclerosis múltiple.

Natalizumab está indicado en la forma recurrente/remitente de la enfermedad.

Natalizumab fue aprobado por la FDA en Noviembre de 2004 para ser retirado más tarde ante la ocurrencia de 3 casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Dos reportes, publicados en el New England Journal of Medicine el 3 de Marzo de 2006, confirmaron los beneficios de natalizumab en la forma recurrente de esclerosis múltiple. En la misma edición apareció el resultado de una revisión de los pacientes tratados con natalizumab en relación con la aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Los autores concluyen que el tratamiento con natalizumab durante un periodo menor de dos años es seguro; se calcula que hay un caso por cada 1000 pacientes tratados. Parece que la combinación con interferón 1 beta juega papel en el desarrollo de la leucoencefalopatía.

Corticosteroides (por vía i.v u oral): Inhiben la síntesis y el transporte de metaloproteinasas de la matriz; alteran el perfil de las citocinas y disminuyen el edema del sistema nervioso central.

Los corticoesteroides se emplean para el tratamiento y para la prevención de las recaídas o recurrencias en la forma recurrente.

Mitoxantrona: Agente quimioterapéutico que elimina los linfocitos y disminuye las citocinas derivadas de los linfocitos Th1. Se usa en el tratamiento de las recaídas o recurrencias. Disminuye las lesiones visualizadas mediante resonancia magnética y desacelera el progreso de la enfermedad en las formas recurrente/remitente, progresiva secundaria y progresiva recurrente.

Azatioprina: Agente quimioterapéutico que inhibe la síntesis de purina, afecta las células B y T y los macrófagos. Se emplea en el tratamiento de las recurrencias y disminuye el avance de la enfermedad. Está indicado para tratamiento de la forma recurrente/remitente y de la forma secundaria progresiva.

Metotrexate: Otro agente “prestado de la oncología”. Es un antifólico que afecta la síntesis de ADN en las células inmunes. Se usa en la forma secundaria progresiva.

Plasmaféresis: Mencionada antes como tratamiento de las recaídas en la forma recurrente/remitente.

Globulina inmune intravenosa: Tiene efectos anti-idiotípicos; bloquea los receptores Fc y modifica el perfil de las citocinas.

Recomendaciones terapéuticas específicas

 Ataques agudos: A menos que el ataque sea leve, tal como síntomas sensoriales menores, el tratamiento indicado es metilprednisolona por vía intravenosa en dosis de 1000 mg diarios durante tres días. No hay consenso si la dosis debe reducirse en un periodo de dos semanas, usando la formulación oral.

Los corticosteroides impactan de manera moderada el ataque agudo pero no se ha comprobado que tengan efecto sobre la incapacidad o déficit eventual.

Recurrencias o remisiones: El panorama terapéutico de la esclerosis múltiple se ha modificado sustancialmente en los últimos 10 años.

Los nuevos medicamentos, ha sido demostrado en ensayos clínicos aleatorios, disminuyen el número y la severidad de las lesiones, reducen el número de nuevas lesiones en la imaginología de resonancia magnética y probablemente amainan el avance de la enfermedad a largo plazo.

Los agentes modificadores de la enfermedad incluyen inyecciones subcutáneas de interferón beta 1b (Betaseron®); interferón beta-1a (Abonex®, Rebif®) y acetato de glatímero (Copaxone®) subcutáneo.

Alrededor de uno de cada 4 pacientes que reciben interferón beta 1a o lb por vía subcutánea y uno de cada 20 que reciben interferón 1b por vía intramuscular desarrollan anticuerpos neutralizantes contra el producto y en el curso de dos años de tratamiento el medicamento pierde eficacia.

Si durante dos años de tratamiento no aparecen anticuerpos no es necesario insistir en la búsqueda. Algunos expertos recomiendan pasar a glatímero cuando aparecen anticuerpos contra interferón.

Natalizumab (Tysabri®), de acuerdo con las últimas publicaciones, supera los resultados alcanzados con interferón, lo cual indica que es un potente tratamiento para esclerosis múltiple de la forma recurrente.

Natalizumab pertenece a nueva clase de medicamentos que atacan objetivos específicos en el sistema inmune. La aplicación en infusión mensual es atractiva para los pacientes y es mejor que la inyección semanal (o más frecuente) de interferón y de glatímero.

En algunos países y en pacientes con las formas recurrente/remitente y progresiva secundaria, cuyos síntomas están empeorando a pesar del tratamiento con medicamentos modificadores, recomiendan el uso de mitoxantrona.

Mitoxantrona (Novantrone®) es una antraciclina, estructuralmente similar a doxorrubicina y como tal es potencialmente cardiotóxica. En 2% de los pacientes se observan complicaciones cardiacas y de vez en cuando aparece leucemia. 

Tratamiento sintomático

Muchos de los síntomas de la esclerosis múltiple son manejables mediante tratamiento dirigido a la manifestación.

La frecuencia y urgencia urinaria responden a oxibutinina o a tolterodina. Los dolores y espasmos de las extremidades espásticas con frecuencia mejoran con baclofén.

La inestabilidad emocional con risa o llanto patológicos responden a la administración de antidepresivos tricíclicos. Adamantina es útil en 50% de los casos para el manejo de la fatiga.

Para el dolor neuropático asociado a la esclerosis múltiple pueden ensayarse antidepresivos tricíclicos, como amitriptilina o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como sertralina.

Otras manifestaciones son más difíciles de tratar. Sin embargo, para la disfunción cognitiva se ha utilizado donepezil.

Educación del paciente

En general la educación del paciente y de los familiares es un componente esencial de la práctica médica contemporánea. En esclerosis múltiple la educación juega un papel preponderante.

El paciente y los familiares deben saber que si bien los genes han sido asociados a la enfermedad no hay razón para hacer un tamización de los familiares.

El paciente debe estar capacitado para reconocer una recaída o ataque que se caracteriza por síntomas neurológicos nuevos y persistentes que tengan una duración de al menos 24 horas. Una infección puede semejar un ataque de esclerosis múltiple.

La fatiga, falta de sueño, exposición al calor o el ejercicio físico pueden inducir la recurrencia temporal de síntomas experimentados con anterioridad y con menor frecuencia de nuevos síntomas. Sin embargo, los síntomas se resuelven una vez que se remueve el factor precipitante o desaparecen en el curso de minutos o de horas.

El paciente debe reportar la aparición de nuevos síntomas o el empeoramiento de la manifestaciones neurológicas. Sin embargo, es importante que sepa que la mayoría de los episodios de esclerosis múltiple son leves, duran desde varios días a semanas y desaparecen parcial o completamente sin tratamiento.

Una recomendación es evitar en lo posible la exposición a infecciones virales porque pueden precipitar una recaída. Las vacunas que sean necesarias, como la vacuna anti-influenza viral pueden administrarse, enfatizando que no hay evidencia que incrementen el riesgo de recaída.

No hay evidencia que el embarazo tenga un efecto negativo o que vaya en detrimento del curso de la enfermedad en el plazo inmediato o a futuro.

Las madres con esclerosis múltiple tienen una mayor proporción de neonatos pequeños para la edad gestacional y pueden requerir, con mayor frecuencia, inducción del parto e intervenciones durante el alumbramiento.

Tipos de esclerosis múltiple

Los tipos de esclerosis múltiple son:
La historia clínica es el componente más importante en el proceso diagnóstico. Si, además, se detectan ciertos signos en el examen físico (detallado más adelante), como el signo de Lhermitte (parestesia inducida por la flexión del cuello) en un paciente joven, la sospecha de esclerosis múltiple ocupará un lugar preferente.Figura 4. Mecanismos fisiopatológicos de la esclerosis múltiple: 1) Adherencia y migración de células T autorreactivas. La adherencia ocurre gracias a moléculas de adherencia (ICAM-1, VCAM-1, E-Selectinas y metaloproteinasas; 2) Activación de macrófagos, astrositos y microglía por la célula T CD4+; 3) Amplificación de la respuesta inmune por el reconocimiento de antígenos en la superficie de las células presentadoras de antígeno (macrófagos); 4) Célula Th1 CD4+ activadora de células B que en presencia de interleucinas producen anticuerpos; 6) Lesión originada en el ataque celular por los macrófagos y en el ataque humoral por anticuerpos contra la capa de mielina y contra la glicoproteína del oligodendrocito

Mecanismos de compensación celular 

Comentarios

Aunque no es una enfermedad frecuente en nuestra región, ocurre y debe estar en la mente de los clínicos cuando observe el tipo de manifestaciones de la esclerosis múltiple.

La enfermedad tiene, además, características fisiopatológicas y clínicas que proveen un modelo clínico interesante. Representa un reto intelectual.

Los avances en la comprensión de la fisiopatología; en los métodos diagnósticos y los avances en la terapéutica imponen una revisión periódica del tema. Presentamos una “puesta al día”.

© EMSA    ILADIBA    MARZO 2006 

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