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Abril 11, 2018
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Cambios hematopoyéticos genéticos clonales asociados a enfermedad aterosclerótica cardiovascular

Expansión clonal hematopoyética de potencial indeterminado

Aterosclerosis y cáncer son dos enfermedades cuya incidencia aumenta en paralelo con el proceso de envejecimiento (adultos mayores).

Recientemente se ha descubierto que en los adultos mayores aparecen cambios o alteraciones genéticas como expansión clonal de células somáticas hematopoyéticas con presencia de ciertas mutaciones, sin que haya una enfermedad hematológica maligna. Sin embargo, algunas de esas mutaciones se han observado en trastornos como los síndromes mielodisplásicos, y quienes presentan expansión clonal, tienen aumento en el riesgo de cáncer hematológico.

Las mutaciones se detectan en muestras de sangre periférica ya que las células tronculares (stem o madre) se diferencian en granulocitos, monocitos y linfocitos.

Los clonos mencionados ocurren con creciente frecuencia después de los 40 años de edad y alcanzan 10% en los mayores de 70 años.

La aparición de la expansión clonal de células sanguíneas se ha descrito como “hematopoyesis clonal de potencial indeterminado” (o CHIP por la sigla en inglés Clonal hematopoiesis of indeterminate potential). En otras palabras, se ha sabido que hay cambios genéticos en células hematopoyéticas pero no se ha sabido con certeza qué significan o qué pueden causar.

Estudios de la Universidad de Harvard

Investigadores de la Universidad de Harvard, liderados por el doctor Siddhartha Jaiswal, en un análisis exploratorio de personas con CHIP, encontraron que estos individuos tienen aumento en el riesgo de muerte por cualquier causa y, para su sorpresa, de enfermedad coronaria. Decidieron entonces poner a prueba la hipótesis que CHIP contribuye de manera causal a enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Los investigadores utilizaron secuencia del exoma completo, es decir, de todos los exones, para detectar CHIP en células de sangre periférica y exploraron la asociación de la presencia de CHIP con enfermedad coronaria en los participantes de 4 estudios de casos y controles con un total de 4.726 pacientes con enfermedad coronaria y 3.529 controles.

En dos estudios anidados de casos y controles encontraron que los portadores de CHIP tienen un riesgo de enfermedad coronaria incidental casi el doble de los no portadores (razón de disparidad 1.9; P<0.001).

En dos estudios retrospectivos de casos y controles encontraron que los portadores de CHIP tienen 4 veces el riesgo de infarto de miocardio temprano que los no portadores (razón de disparidad 4.0; P<0.001).

Las mutaciones individualmente asociadas a enfermedad coronaria son DNMT3A, TET2, ASXL1 y JAK2.

Una vez que tuvieron a la mano información en humanos pasaron a experimentar la causalidad en ratones entre CHIP y enfermedad coronaria.

Células sanguíneas mutadas, portadoras de la mutación Tet2, fueron introducidas vía trasplante de médula ósea a ratones previamente irradiados (para remover su médula).

Encontraron que los ratones que recibieron la mutación Tet2 tenían lesiones ateroscleróticas de mayor tamaño en la raíz y tronco de la aorta que los ratones que servían de control. Adicionalmente, observaron que en los macrófagos de los ratones con la mutación Tet2 la expresión de genes de quimoquinas y citoquinas que contribuyen a aterosclerosis estaba elevada.

Los autores concluyeron que la presencia de CHIP en células de sangre periférica se asocia con cerca del doble de enfermedad coronaria en humanos y con aceleración de la aterosclerosis en ratones.

Comentario

La edad es un factor independiente de riesgo de enfermedad cardiovascular. Los factores de riesgo modificables, que siempre deben ser tenidos en cuenta, sin embargo solamente son imputables de 12% del riesgo del efecto de la edad en hombres y de 40% en las mujeres. Entonces, en los adultos mayores en la promoción de la enfermedad cardiovascular relacionada al envejecimiento debe haber otros factores o mecanismos por dilucidar.

CHIP ofrece una nueva perspectiva de la aterosclerosis en el individuo que avanza en edad. Así como el adulto mayor tiene mayor susceptibilidad al cáncer, una enfermedad de los genes, es lógico colegir que cambios genéticos asociados al envejecimiento, tenga que ver con la aparición de enfermedades como la aterosclerosis.

Si se confirma que mutaciones genéticas relacionadas a la expansión clonal (CHIP) ofrecen una relación de causalidad, habrá nuevos objetivos terapéuticos en aterosclerosis.

Referencia:
New England Journal of Medicine en línea, Junio 21, 2017; DOI:10.1056/NEJMoa1701719

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