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Junio 16, 2010
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Lipoproteína a o Lp(a) emerge como fuerte factor de riesgo de enfermedad coronaria en individuos con variantes del gen LPA

Investigadores europeos que conforman el Consorcio PROCARDIS, identificaron dos variantes del gen LPA fuertemente asociadas con aumento en el nivel de lipoproteína Lp(a) e incremento en el riesgo de enfermedad coronaria. El hallazgo refuerza el rol propuesto para Lp(a) en el desarrollo de enfermedad coronaria.

Contexto

La lipoproteína Lp(a) fue descubierta en 1963 por Kåre Borge en 9163 y gen codificador fue clonado en 1987. Es una macromolécula circulante que consiste en una partícula de lipoproteína de baja densidad (LDL por Low Density Lipoprotein) ligada de manera covalente a apolipoproteína(a). Figura 1.

Figura 1. Estructura de Lp(a).

Las concentraciones plasmáticas de Lp(a) son altamente hereditarias  y son principalmente controladas por el gen de la apolipoproteína(a) o gen LPA localizado en el cromosoma 6q26-27.

Las concentraciones varían de manera amplia en las diferentes poblaciones, por ejemplo, hay un aumento marcado en personas de ancestro africano y sudasiático. Más de 90% de la variabilidad está determinada por variación heredada de la secuencia de ADN.

Las proteína apo(a) varían en tamaño debido a polimorfismo del tamaño que es determinado por un número variable de repeticiones kringle IV (el nombre proviene del sueco por la forma de torta que tiene la molécula) en el gen LPA.

Se ha propuesto que la lipoproteína plasmática Lp(a) es un factor de riesgo de enfermedad coronaria pero hasta ahora no se ha resuelto si la elevación del nivel plasmático de Lp(a) es la causa o la consecuencia de enfermedad coronaria.

Estudios de barrido genómico (estudios de asociación de toda la amplitud del genoma) han identificado varias regiones o loci de susceptibilidad para enfermedad coronaria pero es probable que en los estudios de barrido solamente se detecten variaciones frecuentes cuya contribución al riesgo de enfermedad coronaria sea limitada.

Entre las observaciones previas que asocian cambios genéticos con Lp(a) y riesgo de enfermedad coronaria están: polimorfismo común del número de copias en el dominio kringle IV tipo 2 de LPA y un haplotipo estrechamente ligado a la variante 14399M de LPA. Se ha encontrado un racimo de genes relacionados con Lp(a) en el cromosoma 6q26-27.

Esa región incluye el gen LPA que, como se mencionó, codifica el componente apolipoproteína(a) de la partícula de lipoproteína Lp(a).

Un nivel elevado de lipoproteína Lp(a) se ha asociado, además de enfermedad coronaria a aterosclerosis de la carótida y a ataque o accidente cerebrovascular.

Estudio del Consorcio PROCARDIS

Para estudiar la relación genes-lipoproteína Lp(a) y riesgo coronario los investigadores del Consorcio PROCARDIS (Precocius Coronary Artery Disease) examinaron primero las asociaciones genéticas de la enfermedad coronaria empleando un nuevo chip genético, diseñado de manera específica para evaluar polimorfismos de nucleótido simple o único (SNPs) en genes candidatos seleccionados por su relevancia putativa en enfermedad coronaria.

Luego estudiaron las asociaciones de variante del gen LPA con los niveles de lipoproteína Lp(a) y el tamaño de las isoformas en un gran estudio de casos y controles. Esas asociaciones fueron replicadas en tres estudios independientes.

Y, finalmente, evaluaron qué tanto de las asociaciones observadas se explicaba por efectos sobre los niveles de lipoproteína Lp(a).

Específicamente los autores pusieron a prueba las asociaciones entre enfermedad coronaria y 48.742 polimorfismos de nucleótido simple o único, usando la genotipificación mediante el chip genético.

Ese chip incluye polimorfismos en o cerca de 2000 genes seleccionados con base en asociaciones biológicas previas con enfermedad cardiovascular y unos pocos genes incluidos con base en estudios de barrido genético.

Los autores encontraron tres regiones genómicas asociadas a enfermedad coronaria: 9p21.3, 1p13 y 6q26-27 en el gen LPA. Los hallazgos son extensiones o duplicación de observaciones previas.

Los investigadores de PROCARDIS utilizaron niveles estadísticos muy exigentes. Solamente pasaron el tamiz de asociación significativa con enfermedad coronaria dos variantes del gen LPA que codifica apolipoproteína(a).

Sin embargo, la asociación de las dos variantes de LPA con aumento en el nivel de lipoproteína Lp(a) y con enfermedad coronaria es tan vigorosa que reorientan la manera como se mira el riesgo inherente a Lp(a).

Comentario

El conjunto de estudios genéticos, los anteriores de tipo barrido del genoma y el reciente con tecnología de chip genético inequívocamente demuestran que en personas de ancestro europeo con un nivel elevado de lipoproteína Lp(a) asociado a polimorfismos del gen LPA tienen un alto riesgo de enfermedad coronaria.

De ahora en adelante muy probablemente se comenzará a medir de manera más consistente el nivel de lipoproteína Lp(a) y quizás a evaluar el perfil genético de variantes de LPA.

Habrá que hacer estudios en poblaciones o etnias de ancestro diferente al europeo, como las que pueblan nuestra región latinoamericana.

Más allá, se puede pensar que se buscarán estrategias terapéuticas dirigidas a reducir el nivel de Lp(a) para lo cual hay varias posibilidades (niacina, anacetrapib y mipomersen).

Debe anotarse que Lp(a) se liga y transporta fosfolípidos oxidados proinflamatorios que pueden interactuar con la placa aterosclerótica y promover la enfermedad coronaria. Figura 2.

Figura 2. Liberación de Lp(a) unida a fosfolípidos durante ruptura de la placa aterosclerótica.

Referencias:
New England Journal of Medicine 361: 2518-2528 (Diciembre 24), 2009
New England Journal of Medicine 361: 2573-2574 (Diciembre 24), 2009
New England Journal of Medicine 353: 9-11, 2005
New England Journal of Medicine 353: 46-57, 2005
Circulation 102: 1082-1085, 2000
Stroke 38: 1959-1966, 2007
  PMID: 17478739
PloS One 3: e3583, 2008
JAMA 301: 2321-2339 (Junio 10), 2009
New England Journal of Medicine 357: 443-443, 2007
Science 316: 1488-1491, 2007
Nature Genetics 41: 283-285 (Febrero 8), 2009
Nature Genetics 40: 189-197, 2008
Arterosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 27: 2030-2036, 2007

© EMSA-ILADIBA, Junio, 2010

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