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Mayo 10, 1995
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Participación del óxido nítrico en la sepsis y el choque séptico

La sepsis y el choque séptico son situaciones clínicas frecuentes asociadas con altas tasas de mortalidad. En ellas se presenta un estado hiperdinámico con taquicardia, aumento del gasto cardíaco, disminución de la resistencia vascular periférica, alto consumo de oxígeno y aumento del gradiente alveoloarterial de oxígeno.

Uno de los principales rasgos clínicos del choque es la hipotensión arterial, a pesar de una adecuada restitución de líquidos para reponer el volumen circulante y a pesar de la aplicación de vasoconstrictores.

Las endotoxinas bacterianas liberadas en el curso de la sepsis estimulan la síntesis de diversos mediadores inflamatorios que aumentan la permeabilidad vascular y causan vasodilatación; así mismo, se produce alteración de la microcirculación en los diversos órganos (figura).


 Figura. Endotoxinas bacterianas y citocinas pueden inducir la óxido-nítrico sintetasa independiente de calcio, que produce óxido nítrico en forma continua a partir de la L-arginina. El óxido nítrico formado produce activación sostenida de la guanil-ciclasa, con el consiguiente aumento de GMP cíclico intracelular que causa vasodilatación. La vida media del óxido nítrico es corta. Reacciona con oxígeno para formar nitratos y nitritos, que son eliminados por los riñones.

El óxido nítrico (NO), sintetizado por las células endoteliales, cumple la función de factor relajante y es, en gran medida, responsable del tono vascular. En el sistema nervioso central el óxido nítrico participa en funciones relacionadas con memoria, visión, olfato, nocicepción y comportamiento alimentario. En los nervios periféricos se relaciona con procesos como la vasodilatación neurogénica y la regulación de funciones gastrointestinales, respiratorias y genitourinarias. Así mismo, el NO inhibe la adhesión y la agregación plaquetarias, participa en la regulación de la actividad cardíaca e interviene en las reacciones inmunológicas.

La síntesis de óxido nítrico depende de la enzima óxido nítrico sintetasa, de la cual existe un tipo constitucional y otro inducible. La primera es dependiente de calcio y de calmodulina y su sustrato de acción es el aminoácido L-arginina, a partir del cual genera L-citrulina para liberar óxido nítrico. Las acciones intracelulares del óxido nítrico son mediadas por la activación de la guanilato ciclasa, merced a la cual se aumenta la concentración del GMP cíclico intracelular.

La isoforma inducible de la óxido nítrico sintetasa es independiente de calcio y puede ser activada por endotoxinas bacterianas y por algunas citocinas presentes en células endoteliales, músculo liso vascular, macrófagos, células de Kupffer y hepatocitos. Una vez expresada, esta enzima produce grandes cantidades de NO por largos períodos. Su vida media es corta y reacciona con el oxígeno para formar nitritos y nitratos, productos finales de su metabolismo que se excretan por el riñón. El NO producido puede causar vasodilatación patológica y, muy probablemente, participa en el daño tisular observado en la sepsis.

Para estudiar el efecto del óxido nítrico en pacientes con sepsis y choque séptico endotóxico, el doctor José Gómez-Jiménez y sus colaboradores del Hospital General Vall d”Hebron de la Universidad Autónoma de Barcelona, España y el doctor Salvador Moncada, descubridor de la prostaciclina y codescubridor del óxido nítrico, llevaron a cabo un estudio para evaluar el papel del óxido nítrico en la endotoxemia y el choque en humanos. Basados en el hecho de que la única fuente de nitratos y nitritos es la vía de síntesis a partir de L-arginina, se determinó la concentración sanguínea de éstos como estimativo indirecto de la cantidad de óxido nítrico producido por pacientes de una unidad de cuidados intensivos.

Se estudiaron 26 pacientes con diagnóstico reciente de sepsis, 16 de ellos sin choque, y se compararon con un grupo control, no séptico, integrado por 25 pacientes.

La concentración de nitritos y nitratos sobrepasó las 50 nmol/mL en los pacientes con choque séptico, en tanto que en los pacientes sépticos sin choque y en los controles fue, en promedio, de 13 y 20 nmol/mL respectivamente. Así mismo, se determinó que una concentración plasmática de endotoxina mayor de 25 picogramos/mL se asoció estrechamente con el diagnóstico de sepsis y choque séptico. En pacientes con choque séptico la concentración de nitratos y nitritos observó una correlación inversa con la presión arterial sistólica y la resistencia vascular periférica, y mostró correlación directa con el gasto cardíaco. Los investigadores no informan, sin embargo, que exista correlación entre las concentraciones de los derivados de óxido nítrico y la evolución clínica.

Los autores sostienen que el estudio permite establecer que el óxido nítrico es un mediador importante en la sepsis en humanos, aunque falta aclarar su relación con otros mediadores y con las células que participan en su patogénesis.

 


Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, sepsis severa y choque séptico

Estudio epidemiológico aclara y confirma la historia natural de la enfermedad

La creciente importancia del trauma como causa de hospitalización, la aparición de enfermedades que comprometen la inmunidad del paciente, la supervivencia del promedio de la población hasta edad avanzada a pesar de sufrir de enfermedades crónicas o debilitantes, y la mayor frecuencia con la cual se practican intervenciones quirúrgicas más complejas son algunos de los factores que han llevado a que la sepsis sea una de las causas más frecuentes de mortalidad en todo el mundo. Se calcula que en Estados Unidos pronto figurará entre las diez primeras causas de muerte (actualmente ocupa el decimoprimer lugar).

Hace tres años, un grupo de expertos en medicina crítica propuso una serie de definiciones de la respuesta ante la injuria severa con el objetivo de aclarar el término “síndrome séptico” y reemplazarlo por diferentes categorías de diagnósticos, de acuerdo con la gravedad del compromiso orgánico y, en teoría, de acuerdo con la severidad de la respuesta inflamatoria ante la agresión. Así aparecieron cuatro síndromes diferentes conocidos como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica SIRS (por Systemic Inflammatory Response Syndrome), sepsis, sepsis severa y choque séptico (tabla).

En ese momento no era claro si estos grupos representaban diferentes formas de respuesta ante la lesión inicial o si formaban parte de una sucesión ordenada de síndromes por los que el paciente transitaba hasta llegar a la muerte. En otras palabras, no se conocía con precisión la historia natural de la enfermedad. Un estudio reciente, llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Iowa, en Iowa City, Estados Unidos, presenta evidencia fuerte en favor de la teoría de la sucesión entre los síndromes.

Tabla. Síndromes conocidos como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica: SIRS (por Systemic Inflammatory Response Syndrome) sepsis, sepsis severa y choque séptico. 

 Durante nueve meses este grupo siguió a todos los pacientes hospitalizados en tres unidades de cuidado intensivo y una sala de pacientes de medicina interna de su hospital. Registró diariamente si los pacientes llenaban los criterios propuestos para cada síndrome y con qué frecuencia progresaban hacia otra de las categorías diagnósticas. Igualmente, cuando se hacía diagnóstico de sepsis o choque, indagaba si en los días anteriores había cumplido los requisitos para ser calificado en el grupo anterior. Cuando el paciente tenía dos criterios para el diagnóstico de SIRS la mortalidad y el desarrollo de sepsis fueron muy bajos. Sin embargo, cuando se encontraban tres o cuatro criterios la tasa de mortalidad y aparición de sepsis en los días siguientes era cada vez más frecuente. Los pacientes con sepsis tenían una mayor probabilidad de progresar hacia sepsis severa y éstos a su vez hacia choque séptico. La mortalidad en cada grupo también iba creciendo a medida que se escalaba de un diagnóstico al otro.

Para sustentar el diagnóstico de sepsis es necesario documentar la presencia de un foco infeccioso y aislar las bacterias responsables. La experiencia diaria en el tratamiento de pacientes críticamente enfermos ha demostrado que esto puede ser imposible en muchos casos. Al comparar los pacientes con sepsis sin cultivo positivo con los que llenaban a cabalidad los criterios de diagnóstico los autores pudieron demostrar que la evolución y curso de la enfermedad es similar. Aunque no existe aún explicación completa para este fenómeno, es posible que la respuesta inflamatoria sistémica generada por agentes tan disímiles como la infección, el trauma o la pancreatitis, tengan mediadores comunes y, por tanto, consecuencias similares.

Entre las conclusiones prácticas derivadas de esta nueva información está el que la identificación de los sujetos con SIRS debe motivar una expedita evaluación diagnóstica y la implementación de terapia antimicrobiana y de sostenimiento, lo mismo que la vigilancia más estrecha. El uso de cefalosporinas de tercera generación, especialmente las que tienen actividad contra Pseudomonas aeruginosa, imipenem o aztreonam, que pueden acompañarse por un aminoglicósido, es una de las alternativas más útiles en presencia de sepsis sin foco infeccioso aclarado. Cuando la infección es intraabdominal o cuando se sospecha la participación de bacterias anaerobias, algunos expertos recomiendan ampicilina/sulbactam, metronidazol o clindamicina más un aminoglicósido. En caso de neumonía y cuando se trata de hospederos inmunocomprometidos con neutropenia, la selección es diferente.

Otra implicación práctica de este ensayo es que define con mayor claridad cuál debe ser la población sujeto de los futuros estudios diseñados para el desarrollo y evaluación de nuevas terapias para la sepsis (como anticuerpos monoclonales y modificadores de citocinas). Al parecer los pacientes con tres o más criterios para SIRS, que son los que evolucionan con mayor frecuencia a sepsis y choque, son los más indicados para participar en los trabajos de investigación.

Referencias:

Critical Care Medicine 23: 253-258 (febrero), 1995
American Medical Association 273: 117-123 (enero 11), 1995
American Medical Association 155-156 (enero 11), 1995 
 

© EMSA    ILADIBA    MAYO 1995

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