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Febrero 1, 1995
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Progresos en la identificación del gen de la obesidad

La obesidad se puede definir como una acumulación excesiva de tejido adiposo determinada por un desequilibrio prolongado entre la ingestión de calorías y el consumo de energía.

En la obesidad se conjugan factores ambientales, culturales y genéticos. Se ha encontrado que el índice de masa corporal de un individuo se relaciona más con el de los padres biológicos que con el de sus eventuales padres adoptivos, lo cual enfatiza la importancia del factor genético. La obesidad se asocia con mayor riesgo de hipertensión y de diabetes mellitus y además es el trastorno nutricional más frecuente en las sociedades occidentales. De hecho, se estima que uno de cada cinco adolescentes y uno de cada tres adultos en Estados Unidos tienen sobrepeso.

La regulación del peso corporal a través de los años es muy precisa, con mínimas variaciones de 1%. Para explicar esta regulación, los fisiólogos han concebido la existencia de un “modelo de lipostato”. Este regulador parecería estar localizado en el hipotálamo con un centro de la saciedad en su región ventromedial y un centro estimulador del apetito en su región ventrolateral. Estos centros envían señales a la corteza cerebral y determinan el comportamiento alimentario. Este comportamiento puede ser modificado por factores sociales, culturales, psicológicos y genéticos que influyen directamente sobre la corteza cerebral. Los centros hipotalámicos tienen a su vez varias vías de retroalimentación. El centro de la saciedad puede ser estimulado por aumentos en las concentraciones plasmáticas de glucosa y de insulina, por la distensión del estómago, por estímulos simpáticos betaadrenérgicos y por aumento de la temperatura corporal (figura 1).

Es interesante anotar que la masa total de tejido adiposo también influye sobre los centros hipotalámicos. Es como si el organismo tuviera un “punto determinado de calibración” que fijara un límite superior a la masa de tejido graso. Esto se ha observado en experimentos con ratones a los cuales se les obliga a comer en exceso; cuando se les permite una dieta normal, comen menos para restablecer su peso. Esta teoría también explica la tendencia de los obesos a recuperar su peso habitual después de someterse a una dieta y haber bajado unos kilos. En experimentos con ratones parabióticos, es decir unidos quirúrgicamente para lograr algún intercambio de sangre, se ha observado que cuando se induce sobrealimentación en uno de los ratones, el otro disminuye la ingestión de alimentos y disminuye de peso. Esto ha sugerido la posibilidad de que exista una hormona circulante de la saciedad.

 


Figura 1.
Modelo de “lipostato” en la regulación del apetito y del peso corporal.

 

El grupo de genetistas moleculares, coordinado por el doctor Jeffrey Friedman, del Instituto Médico Howard Hughes de la Universidad de Rockefeller, en Nueva York, Estados Unidos, logró ubicar, identificar y clonar la secuencia en humanos de un gen homólogo del gen ob de ratones, conocido determinante de la obesidad en estos animales. El producto (proteína) de este gen sería el factor circulante de la saciedad y por lo tanto este descubrimiento representa un importante avance para la comprensión de la regulación del peso corporal y de la patogénesis de la diabetes.

Se han descrito cinco mutaciones genéticas en ratones que pueden expresarse como fenotipos obesos. Desde 1950 se sabe que una mutación en el gen ob (por obesidad) en los ratones produce marcado aumento de peso y diabetes mellitus no insulinodependiente, condición parecida al síndrome de obesidad mórbida en los humanos. Se ha sugerido que estos ratones portadores del gen ob no producen el factor circulante que participa en la regulación del apetito y del metabolismo. En una cepa de ratones obesos, Friedman y colaboradores encontraron que el gen ob era inactivo y no producía la proteína necesaria para regular el peso. En otra cepa de ratones similares, encontraron que el gen se expresaba en forma excesiva pero la proteína resultante carecía de actividad. Los investigadores estudiaron un segmento de 650 kilobases en el cromosoma 6 del ratón, aislaron el gen, identificaron su secuencia y detectaron la mutación.

Este mismo método, denominado de “clonación posicional”, fue empleado para identificar el gen homólogo en humanos. Encontraron que este gen se expresa en el tejido adiposo a través de un ARN mensajero, dando lugar a una proteína de secreción que contiene 167 aminoácidos y presenta una homología de 84% en la secuencia aminoacídica del producto homólogo en ratones. Esta proteína codificada por el gen ob actuaría sobre el hipotálamo y es factible que corresponda a la hormona circulante responsable de la saciedad.

Las mutaciones del gen ob dan como resultado una expresión alterada de esta proteína y por lo tanto la regulación del apetito y del metabolismo de los nutrientes. Esta alteración puede traducirse clínicamente en obesidad. La obesidad mórbida en humanos correspondería en algunos casos a una condición parecida a la mutación homocigota (en ambos alelos) ob/ob del ratón.

La mutación del gen ob se asocia además con una amplia gama de trastornos bioquímicos y con otras alteraciones metabólicas y hormonales: en la regulación de la temperatura, en la función de las glándulas adrenales y tiroidea, así como en la fertilidad. En este estudio sólo se detectó expresión del gen en el tejido adiposo, lo que puede significar que los otros trastornos son secundarios, aunque también es posible que existan sitios de expresión del gen no incluidos en este estudio.

Se ha sugerido que el fenotipo ob refleja un desequilibrio autonómico en el que hay predominio del tono parasimpático. Si el producto del gen ob constituye la señal reguladora del peso, éste ejercería su acción mediante la unión a receptores en el sistema nervioso central (y tal vez en otros sitios) para modular el apetito y en el sistema nervioso autónomo (figura 2). Con base en experimentos en ratones parabióticos, se cree que el gen db (por diabetes) puede codificar la secuencia del receptor para el producto del gen ob.

Existe otro gen identificado en ratones, el gen agouti, el cual normalmente regula el color del pelaje. Sin embargo, en ratones mutados parece influir en la regulación del tejido adiposo. Recientemente se encontró el gen homólogo en humanos, el cual tiene actividad en el tejido adiposo.

A pesar de la importancia del descubrimiento, restan aún muchos aspectos no comprendidos acerca del control genético de la regulación del peso y su interrelación con los otros factores. Sin embargo, se han abierto las puertas para una serie de investigaciones que permitirán entender mejor los procesos moleculares y genéticos de la regulación del apetito y del peso corporal, la patogénesis de la obesidad y quizá abrir la vía a nuevas intervenciones terapéuticas.

 


Figura 2
. El gen ob (mutado) determina la síntesis de una proteína anómala que, al ser incapaz de unirse a su receptor específico, no puede desempeñar el papel de “hormona de la saciedad”, dando lugar al desarrollo de obesidad.

Referencias:

Nature 372: 425-432 (diciembre 1), 1994
Nature 406-407 (diciembre 1), 1994
Science 266:1477-1478 (diciembre 2),1994
Science News 146:372 (diciembre 3), 1994
 

© EMSA    ILADIBA    FEBRERO   1995

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