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Octubre 26, 2006
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Rol de la α-Sinucleína en la génesis y progresión de la enfermedad de Parkinson

Investigaciones actuales en enfermedad de Parkinson sugieren que la alteración en el tráfico vesicular entre retículo endoplasmático y aparato de Golgi podría explicar la muerte selectiva de neuronas dopaminérgicas; nuevos blancos terapéuticos se avecinan.


Contexto

La enfermedad de Parkinson es un desorden neurodegenerativo crónico y progresivo que afecta aproximadamente 1% de la población mayor de 60 años.

James Parkinson, médico Británico, describió hacia 1817, por primera vez y de manera detallada la enfermedad, en su monografía titulada “An Essay on the Shaking Palsy” (La parálisis temblorosa).

A finales del siglo XIX, Charcot refinó la descripción de tal afección identificando los principales rasgos clínicos: temblor en reposo, rigidez, alteración del balance postural y lentificación de los movimientos.

Uno de los rasgos claves que dio origen a toda una serie de investigaciones y que persiste como pilar fundamental en el entendimiento de la enfermedad, es la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra y la deficiencia consecuente de Dopamina tanto en sustancia nigra como en cuerpo estriado.

El hallazgo de deficiencia de dopamina en áreas específicas del cerebro condujo al desarrollo de estrategias terapéuticas. Inicialmente, el diseño farmacológico de precursores de dopamina (levodopa) resultó ser exitoso en el tratamiento de individuos con la sintomatología. Estudios posteriores combinando levodopa con inhibidores de la decarboxilasa periférica, como carbidopa o benserazide, redujeron significativamente los síntomas y efectos adversos de la terapia individual con levodopa.

Meyers fue el pionero de algunas terapias quirúrgicas previas al desarrollo de medicamentos efectivos en enfermedad de Parkinson, hacia la década de los 40, realizando ablación de la zona interna del globo pálido. Sin embargo, dichos procedimientos fueron abandonados con el entendimiento de la fisiología de los ganglios basales y advenimiento de nuevos medicamentos.

Algunas tecnologías han retomado la aproximación quirúrgica como opción terapéutica en enfermedad de Parkinson, lo que hoy conocemos como ablación quirúrgica y estimulación cerebral profunda, la indicación general de este abordaje ha sido reservada para:

  • Pacientes muy incapacitados por la enfermedad
  • Ausencia de respuesta al tratamiento
  • Pacientes con fluctuaciones motoras severas
  • Disquinesias generadas por el uso crónico de levodopa
  • Está contraindicada en pacientes mayores de 85 años con déficit cognitivo o discrasias sanguíneas.

A pesar de las múltiples opciones terapéuticas en la actualidad, la efectividad decae a través del tiempo y aparecen complicaciones motoras asociadas a:

  • Presencia de movimientos involuntarios
  • Disquinesias
  • Distonías
  • Anomalías en la marcha
  • Déficit cognitivo
  • Disfunción autonómica
  • Psicosis inducida por medicamentos.

Es claro que el tratamiento farmacológico no revierte la muerte neuronal de sistemas dopaminérgicos, por tanto, la investigación actual se enfoca en develar las causas de la muerte de poblaciones selectivas y el descubrimiento de mecanismos neuroprotectores.

Diagnóstico

El diagnóstico usualmente es clínico, basado en la historia clínica y el examen físico, la enfermedad de Parkinson debe ser considerada si la persona exhibe uno o más de los síntomas cardinales de la enfermedad (Tabla 1):

 

  • Temblor en reposo
  • Bradiquinesia
  • Rigidez 
  • Inestabilidad postural

Generalmente la inestabilidad postural ocurre en fases tardías de la enfermedad y puede ser un hallazgo inespecífico, propio de otras alteraciones, que deben ser consideradas como diagnósticos diferenciales (Tabla 2).

Mecanismos moleculares

El examen postmortem de pacientes afectados por enfermedad de Parkinson ha demostrado claramente pérdida celular, no solo en sustancia nigra, también en otras áreas como el núcleo dorsal motor del vago, locus coeruleus, núcleos del rafé y formación reticular, tálamo, amígdala, núcleos pediculopontinos, núcleos olfatorios y corteza cerebral, entre otros.

La presencia de agregados proteínicos como hallazgos histopatológicos conllevó a la descripción de los cuerpos y dendritas de Lewy. Estudios de inmunohistoquímica, utilizando diversos anticuerpos contra dichas agregaciones, establecieron el contenido de las inclusiones como una variedad de proteínas, residuos de ubiquitina y α-sinucleína como componente principal; tales observaciones postularon este componente como causante de la alteración y muerte neuronal. (Figura 1).


Figura 1. Componentes causantes de la alteración y muerte neuronal.

La primera mutación genética directamente causante de enfermedad de Parkinson fue encontrada en el gen SNCA, que codifica para la proteína α-sinucleína, las mutaciones con pérdida del sentido (A53T, A30P, E46K), la duplicación y triplicación del gen en cuestión causan enfermedad de Parkinson.

La proteína a-sinucleína constituye aproximadamente 1% del contenido proteínico del cerebro. Es responsable en parte de los cambios patológicos en el grupo de enfermedades neurológicas denominado sinucleinopatías ya que fragmentos de la proteína total han sido descritos en las placas neuríticas  y ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer, como inclusión citoplasmática de células gliales tanto en atrofia multisistémica como en esclerosis lateral amiotrófica, en los cuerpos de Pick, degeneración corticobasal y parálisis supranuclear progresiva.

Una vez la proteína es sintetizada, experimenta transporte axonal hasta la terminal sináptica donde al parecer ejerce sus funciones. Es desconocido, hasta el momento el papel fisiológico, aunque su expresión es mínima durante el neurodesarrollo; pareciera regular el tamaño y cantidad de vesículas presinápticas, influenciando la organización de neurotransmisores.

Es debatido si los agregados de a-sinucleína son responsables de la muerte neuronal como mecanismos de toxicidad o si es un mecanismo de defensa ante la progresión.

La asociación con vesículas presinápticas ha dado lugar a algunas especulaciones. Se sugiere que oligómeros de la proteína podrían causar alteraciones en la membrana celular causando filtración de neurotransmisores y excitoxicidad.

El doctor Andrew Singleton y colaboradores, de la Unidad de Genética Molecular del Instituto Nacional de Envejecimiento, Bethesda, Maryland, analizaron un extenso pedigrí en el cual varios miembros presentaban triplicación de la región genómica del gen SNCA (α-sinucleína) causa de una forma autosómica dominante de la enfermedad.

Los pacientes tenían 4 copias normales de la proteína, copias no mutadas, proteínas funcionalmente normales. Sin embargo, el exceso de proteína sintetizada parece ser mecanismo suficiente para causar la enfermedad. Es claro que la severidad de la enfermedad depende de la extensión y de la cantidad de copias del gen, conclusión resultante de estudios adicionales y grupos poblacionales diferentes con formas similares de agregación familiar.

Un análisis de asociación entre la presentación de la enfermedad y la variabilidad en la longitud del alelo REP1 del gen de α-sinucleína (SNCA), tomando 2692 casos y 2652 controles mediante iniciativa del doctor Demetrius Maraganore del departamento de Neurología de la Clínica Mayo, Rochester, en conjunto con once diferentes grupos de investigación, demostró diferencias significativas en la frecuencia de los alelos comparando pacientes y controles y asociación entre el alelo de 263bp (bp, del ingles base pair), incrementando el riesgo o susceptibilidad de presentar la enfermedad 1,43 veces.

Al parecer, la variabilidad en la longitud de estos alelos, modificaría la expresión del gen SNCA haciéndolo un blanco terapéutico importante, hasta la fecha, se desconoce si la modificación de la expresión del gen de α-sinucleína altera el patrón de presentación de la enfermedad, el inicio o su mismo desarrollo.

Una de las evidencias mas fuertes en la fisiopatogénesis de la enfermedad de Parkinson es la alteración del sistema ubiquitina-proteasoma el cual se compone de toda una cascada de proteínas responsables de la degradación de proteínas alteradas o disfuncionales. Esto último lleva a pensar que el tráfico y aclaramiento de substratos no requeridos por la célula es alterado bien sea por aumento en la cantidad, por pérdida de la función o por agregaciones de a-sinucleína siendo directos responsables de los mecanismos de neurotoxicidad. (Figura 2).

Experimento de la Universidad de Missouri

El doctor Anthony Cooper y colaboradores en la Universidad de Missouri, Kansas, demostraron en varios modelos animales de enfermedad de Parkinson, la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas como consecuencias de alteraciones y bloqueo en el tráfico vesicular entre el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi.

En el primer modelo de la enfermedad, una copia del gen no alteró la tasa de crecimiento de las levaduras, pero por el contrario, una doble dosis génica produjo arresto celular y muerte celular.

El estrés del retículo endoplasmático (RE), -entiéndase como la incapacidad de plegar proteínas de forma correcta y acumulación de las mismas- fue documentado en una población portadora del gen mutado de α-sinucleína, (a-Sin-A53T), mutación observada en formas autosómicas dominantes en humanos, incrementando el estrés del RE 4 veces más con respecto a la población control.

Las proteínas alteradas dentro del RE son transportadas hacia el citoplasma y dirigidas hacia el proteasoma para su respectiva degradación, α-sinucleína mutada y por tanto, de plegamiento anormal, interfiere con la degradación fisiológica de ciertas proteínas aumentando el estrés del RE.

Pruebas realizadas en el mismo modelo animal sugirieron que algunas proteínas (Ypt1/Rab1) implicadas en el transporte vesicular desde el RE hasta el aparato de Golgi, podrían revertir y disminuir el estrés del RE logrando atenuar el efecto citotóxico.

En C. elegans, modelo de enfermedad de Parkinson también, la expresión de Rab1 detuvo la perdida neuronal; para reafirmar tales hallazgos, las mismas pruebas se realizaron en drosophila y en un cultivo de células mesencefálicas de rata encontrando disminución de 50% en la muerte de neuronas dopaminérgicas con respecto a los cultivos controles.

Comentario

La habilidad de la proteína Ypt1/Rab1 para evitar los efectos deletéreos que conllevan las anomalías de α-sinucleína en mecanismos celulares, tan básicos pero a la vez tan importantes como el transporte entre el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi a lo largo de diferentes especies, arroja conceptos claves en el fino entendimiento de la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson.

¿Por qué las neuronas dopaminérgicas serían particularmente sensibles al bloqueo del tráfico vesicular entre el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi y no otras poblaciones celulares del mismo encéfalo?

Una hipótesis se genera, la dopamina es inestable si no es almacenada intracelularmente bajo condiciones estrictas, rápidamente es oxidada y puede generar radicales libres de oxígeno. La dopamina es sintetizada en el citoplasma y transportada por bombas a vesículas sinápticas de inmediato, donde la ausencia de la enzima monoamina oxidasa (MAO) y el bajo pH previenen su degradación.

Las alteraciones celulares que produce α-sinucleína podrían afectar el tráfico de vesículas encargadas de almacenar dopamina o hasta las mismas vesículas cargadas de neurotransmisor, por tanto, la dopamina libre y la alteración de su vía sintética darían origen a neurotoxicidad mediada por neurotransmisores.

Interrumpir las consecuencias neurotóxicas que traen las irregularidades tanto en la producción como en el metabolismo de la α-sinucleína, reduciendo la expresión y agregación e incrementando la degradación, serán las estrategias de las nuevas opciones terapéuticas en enfermedad de Parkinson. Será necesaria la comprobación exhaustiva de los beneficios de tales mecanismos a la luz de la evidencia clínica y por supuesto, recorrer el resto de camino que resta en la formulación y comprensión de la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson.

 

 
 
REFERENCIAS

 

JAMA 296: 661-670 (Agosto), 2006
Science 313: 324-328 (Julio), 2006
Journal of Clinical Investigation 116: 1744-1754 (Julio), 2006
Mechanism of Ageing and Development 127: 188-202 (Febrero), 2006
Trends in Neuroscience 28: 416-421 (Agosto), 2005
Molecular Brain Research 134: 3-17 (Marzo), 2005
Lancet 364: 1169-1171 (Septiembre), 2004

 

© EMSA    ILADIBA    OCTUBRE 2006

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