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Junio 27, 2019
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Síndrome antifosfolípido

Introducción

El síndrome antifosfolípido es una enfermedad autoinumune caracterizada por eventos trombóticos venosos, arteriales o de pequeños vasos, por morbilidad durante el embarazo y por la presencia persistente de anticuerpos antifosfolípido.

La trombosis asociada al síndrome antifosfolípido puede afectar numerosos órganos y asociarse a eventos catastróficos. El síndrome antifosfolípido catastrófico, caracterizado por trombos en múltiples lechos vasculares pequeños y es causa de falla multistémica con alta mortalidad, ocurre en un pequeño sub-grupo de pacientes.

La trombosis posiblemente es multifactorial aunque el factor más reconocido es la presencia de anticuerpos antifosfolípido. La trombosis puede estar presente sin evidencia de inflamación de la pared vascular.

Los anticuerpos antifosfolípido son un grupo heterogéneo de autoanticuerpos dirigidos contra proteínas ligadoras de proteínas.

Las tres principales pruebas de laboratorio para detección de anticuerpos antifosfolípido (aPL) son:

  • Test de anticoagulante lúpico
  • Prueba de ELISA (ensayo inmunosorbente ligado a enzima) para anticuerpos anticardiolipina IgG y/o IgM
  • Prueba de ELISA para anticuerpos IgG o IgM anti-beta 2 glicoproteína I

La presencia de uno o más de los anticuerpos mencionados en el ámbito clínico de trombosis o de complicaciones obstétricas permite en general hacer el diagnóstico de síndrome antifosfolípido,

El síndrome antifosfolípido puede ser primario o asociado a una enfermedad autoinmune, principalmente lupus eritematoso sistémico.

El síndrome antifosfolípido que ocurre en la paciente embarazada se caracteriza por pérdida fetal después de la 10ª semana de gestación, abortos recurrentes en fase temprana del embarazo, restricción del crecimiento intrauterino o preeclampsia severa.

Epidemiología

En un amplio análisis retrospectivo de pacientes con enfermedad autoinmune reconocida, la presencia de anticuerpos antifosfolípido ocurrió en 9% de los pacientes con abortos, 14% en pacientes con ataque cerebral, 11% en pacientes con infarto de miocardio y 10% en pacientes con trombosis profunda.

En los pacientes sin enfermedad autoinmune, la prevalencia de positividad para anticuerpos antifosfolípido en de 6% en mujeres con complicaciones del embarazo

Las venas profundas de las extremidades inferiores y la circulación arterial cerebral son los sitios más frecuentes de trombosis venosa y arterial, respectivamente.

Entre 20% y 30% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico tienen un riesgo persistente moderado a alto de perfiles de anticuerpo antifosfolípido que están asociados con aumento en el riesgo de secuelas clínicas.

En pacientes con lupus eritematoso sistémico, la prevalencia de trombosis, complicaciones del embarazo, enfermedad valvular, hipertensión pulmonar, livedo reticularis, trombocitopenia, anemia hemolítica, lesiones vasculares renales crónicas y trastorno cognitivo moderado a severo es más alta en pacientes con anticuerpos antifosfolípido que en pacientes negativos para tales anticuerpos.

Patogénesis

En la figura se resumen los mecanismos propuestos mediante los cuales los anticuerpos antifosfolípido causan los síntomas clínicos.

Figura. Resumen de los mecanismos patogénicos mediados por el anticuerpo antifosfolípido.

 

El anticoagulante de lupus eritematoso está presente en 3.1% de individuos con trombosis venosa en comparación con 0.9% en los controles (razón de disparidad 3.6).

En un estudio de casos y controles enfocado a factores de riesgo de ataque cerebral en mujeres de la población general menores de 50 años de edad, 17% de las pacientes con ataque cerebral fueron positivas para anticoagulante de lupus, en comparación con 0.7% de los controles (razón de disparidad 43.1). El riesgo fue aún mayor si la paciente tomaba anticonceptivos orales (razón de disparidad 201.0) o era fumadora (razón de disparidad 87.0).

Aproximadamente 1% de las mujeres que tratan de quedar embarazadas tienen abortos recurrentes y de ellas aproximadamente 15% se estima que tienen síndrome antifosfolípido obstétrico.

La positividad para anticoagulante de lupus es el pronosticador más fuerte de trombosis ulterior en síndrome antifosfolípido obstétrico puro. La incidencia anual de trombosis venosa profunda es 1.46% y la incidencia anual de ataque cerebral es 0.32%.

El anticoagulante de lupus debido a autoanticuerpos anti-β2 glicoproteína I se correlaciona más con riesgo de trombosis que el anticoagulante de lupus debido a autoanticuerpos antiprotrombina.

Los individuos que tienen tres anticuerpos positivos triple: anticoagulante de lupus, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-β2 glicoproteína I tienen 5.3% de riesgo de un primer evento trombótico.

En el síndrome antifosfolípido el objetivo mayor de los anticuerpos antifosfolípido es la β2 glicoproteína I, una proteína plasmática que se liga ávidamente a superficies de fosfolípidos, aun más cuando se dimerizan al unirse al anticuerpo anti-β2 glicoproteína I.

La exposición in vitro de plaquetas de donantes en buen estado de salud a anticuerpos antifosfolípido aumenta la expresión de glicoproteína IIb/IIIa (el receptor para fibrinógeno) y por ende las plaquetas pueden jugar un papel clave en las interacciones entre anticuerpos antifosfolípido y las células endoteliales.

La activación de neutrófilos, incluyendo la expresión de factor tisular y la liberación de trampas extracelulares de los neutrófilos y de interleuquina-8 puede también ser un elemento importante de la trombosis asociada a anticuerpos antifosfolípido.

Además, monocitos y micropartículas derivadas de monocitos de pacientes con síndrome antifosfolípido expresan niveles altos de factor tisular.

Otros factores que pueden jugar papel en la trombosis asociada al síndrome antifosfolípido son el incremento en el mecanismo objetivo del complejo de rapamicina (mTOR) sobre las células endoteliales, que conduce a vasculopatía relacionada a anticuerpo antifosfolípido.

Alteración de la función del endotelio y de la función del trofoblasto mediada por complemento puede explicar las complicaciones del embarazo y la microtrombosis asociadas a anticuerpos antifosfolípido. Trombosis placentaria e interacciones de anticuerpos antifosfolípido con células deciduales pueden también contribuir a las complicaciones del embarazo.

Diagnóstico

La historia clínica debe enfocarse en la naturaleza y frecuencia de eventos trombóticos, en las complicaciones de embarazos en especial abortos recurrentes, en la presencia de trombocitopenia y de otros factores de riesgo de trombosis incluyendo sedentarismo, uso de anticonceptivos orales y/o historia familiar de trombofilia.

La evaluación de la historia debe incluir preguntas relacionadas con posible lupus eritematoso sistémico tales como fotosensibilidad, úlceras orales, perdida del cabello en parches y fenómeno de Raynaud.

En un paciente que presente trombosis a edad temprana se debe incluir exámenes para anticuerpos antifosfolípido.

Los anticuerpos antifosfolípido no solamente son un marcador de síndrome antifosfolípido sino también un factor de riesgo de trombosis y de complicaciones del embarazo. Es frecuente observar anticuerpos antifosfolípido asociados de manera transitoria a infecciones. No todo anticuerpo antifosfolípido es clínicamente significativo.

La interpretación de la presencia de un anticuerpo antifosfolípido se complica cuando el paciente está recibiendo un anticoagulante. El clínico debe estar al tanto y consultar con el laboratorio al respecto. Los anticoagulantes pueden prolongar el tiempo parcial de tromboplastina activado y hacer difícil la interpretación de pruebas como la de anticoagulante de lupus.

Un perfil clínicamente significativo de anticuerpos antifosfolípido, consistente con los criterios de Sapporo y las guías de la International Society of Thrombosis and Haemostasis, incluye la presencia de uno o más de los siguientes anticuerpos antifosfolípido en dos o más ocasiones al menos 12 semanas aparte:

  • Una prueba positiva de anticoagulante de lupus
  • Anticuerpo anticardiolipina IgG o IgM con título de más de 40 unidades
  • Anti-β2-glicoproteína I IgG o IgM con un título de más de 20 a 39 unidades
  • Anticardiolipina o anti-β2 glicoproteína I IgA

Los criterios clínicos diagnósticos de Sapporo incluyen trombosis vascular, morbilidad asociada al embarazo y presencia de uno o más anticuerpos antifosfolípido en dos o más ocasiones al menos 12 semanas aparte.

Tratamiento

Hay calculadoras del riesgo de trombosis en el síndrome antifosfolípido pero entretanto es importante que se preste atención a modificar los factores tradicionales de riesgo cardiovascular y a la presencia de enfermedad autoinmune activa. Se debe evitar el uso de suplementos de estrógeno.

Los principales aspectos del tratamiento del síndrome antifosfolípido incluyen el tratamiento de las manifestaciones tromboembólicas agudas, la selección de anticoagulación y la duración de ésta.

El eje del tratamiento del tromboembolismo agudo en un paciente con síndrome antifosfolípido es la anticoagulación que de manera típica incluye heparina y Warfarina. Para mujeres embarazadas o que quedan embarazadas se usa heparina de bajo peso molecular en lugar de Warfarina.

Prevención

El papel de la prevención primaria de trombosis es controversial en individuos con síndrome antifosfolípido que no han tenido un evento trombótico. Aunque no se recomiendan antitrombóticos en esos individuos el uso de aspirina puede estar indicado para reducir el riesgo cardiovascular. Algunos han experimentado con hidorxicloroquina sobre todo en pacientes con lupus eritematoso sistémico.

La prevención secundaria con anticoagulación a largo plazo es la principal modalidad de terapia de pacientes con síndrome antifosfolípido debido a la alta tasa de trombosis recurrente.

Para individuos con tromboembolismo venoso se recomienda el uso de anticoagulantes (sin aspirina). Para la mayoría de los pacientes con tromboembolismo arterial se recomienda Warfarina teniendo como objetivo un INR de 2 a 3 y dosis bajas de aspirina. La anticoagulación debe ser continuada de manera indefinida en individuos con historia de un evento trombótico no provocado.

Independiente de la estrategia de anticoagulación es importante reducir los factores de riesgo reversibles.

El síndrome antifosfolípido catastrófico se trata de manera agresiva con anticoagulación, glucocorticoides y en casos severos intercambio de plasma e inmunoglobulina intravenosa.

Se encuentran en experimentación opciones inmunomoduladoras.

Referencias:
New England Journal of Medicine 378:2010-2021, Mayo 24, 2018
New England Journal of Medicine 368:1033-1044, Marzo 14, 2013
Lancet 376:1498-1509, 2010
Journal of Thrombosis and Haemostasis 4:295-306, 2006
Arthritis Care Research 65:1869-1873, 2013
Journal of Rheumatology 31:1560-1567, 2004
Thrombosis Research 135:46-49, 2015
Lupus 6:467-473, 1997

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