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Octubre 9, 2006
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Torcetrapib aumenta de manera significativa niveles de HDL-Colesterol

Un estudio de 19 pacientes con niveles bajos de HDL-Colesterol (colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad o “colesterol bueno”) tratados con torcetrapib, un inhibidor de la proteína transportadora de colesteril éster (CETP), sólo o combinado con atorvastatina aumenta de manera significativa los niveles de HDL-C

Contexto
LDL-C elevado y aterosclerosis
De manera tradicional se ha asociado el proceso aterosclerótico a elevación del colesterol LDL o unido a proteínas de baja densidad. Sin embargo, solamente 50% de los pacientes con aterosclerosis sintomática presentan elevación de los niveles sanguíneos de LDL-C.

La introducción de los inhibidores de 3-hidroxi-3-metil glutaril coenzima A (HMGCoA) o estatinas han revolucionado el manejo de los niveles sanguíneos de LDL-C y de la enfermedad aterosclerótica por su acción en sangre y en los tejidos arteriales.

HDL-C bajo y aterosclerosis
Por otra parte, estudios epidemiológicos y clínicos han demostrado que, además del LDL-C, hay otros factores lipídicos importantes. Entre ellos se destaca el HDL-C cuyos niveles bajos (por debajo de 40 mg/dL) son la alteración más frecuente en pacientes con enfermedad coronaria aterosclerótica; en 50% de ellos es la principal anormalidad.

Un aumento de 1mg en la concentración de HDL-C disminuye en 2% a 3% el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Por la razones anteriores HDL-C ha hecho emergencia como un objetivo importante en el manejo de aterosclerosis. La lipoproteína de alta densidad o HDL opera como una barredor del exceso de colesterol “malo” (LDL) utilizando la vía de transporte revertida (o inversa) del colesterol y de esa manera actúa como protector de aterosclerosis.

HDL como barredor de LDL-C (Figura)
En los tejidos periféricos la remoción del colesterol LDL se inicia mediante una molécula denominada casete transportador 1 ligado a ATP (ABCA1 por ATP Binding Casette A1) que conduce el colesterol LDL a una apolipoproteína A-I y forma con ésta pre-b HDL.

Figura. Detalles en el texto. CL=Colesterol Libre;
FL=Fosfolípidos; ApoA-1= Apolipoproteína A-1;
LDL=Lipoproteínas de baja densidad;
LDL-R= Receptor de lipoproteínas de baja densidad;
VLDL=Lipoproteínas de muy baja densidad;
LPL=Lipasa de lipoproteína;
RLPL=Receptor de lipoproteína lipasa;
RHR-B1=Receptor B1 barredor de HDL;
ACL=aciltransferasa de colesterol lecitina.

LACT (por Lecithin-Cholesterol Acyltransferase o acetiltransferasa de lecitina-colesterol) esterifica el colesterol libre a ésteres de colesteril convirtiendo pre-b-HDL a a-HDL madura y redonda.

Se deduce que a-HDL contiene ésteres de colesteril prove-nientes de colesterol que son transferidos por otra molécula, CEPT (por Cholesteryl Ester Transfer Protein o Proteína de Transferencia de Éster de Colesteril), a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y a LDL que retornan al hígado vía receptores.

Cumplida su misión de llevar LDL-C al hígado HDL es excretada por las vías biliares como bilis y colesterol.

Hay que anotar que HDL-C puede realizar su misión barredora llegando directamente al hígado interactuando con un receptor del barredor de clase B tipo I (SR-BI).

Las estatinas tiene un efecto moderado (5% a 10% de incremento) sobre el colesterol HDL. Otros agentes como niacina y fibratos alcanzan resultados un tanto superiores (25%).

La aparente importancia de elevar los niveles de HDL-C ha hecho pensar en nuevas estrategias. Una de ellas ha sido la infusión de ApoA-1 Milán (ILADIBA, diciembre 17, 2003), un componente importante de la molécula de HDL (Figura) que indujo regresión de la placa aterosclerótica.

Surge ahora un nuevo e importante mecanismo de elevar la concentración sanguínea de HDL y es la inhibición o bloqueo de CETP o proteína de transferencia de éster de colesteril mediante una sustancia conocida como torcetrapib.

Los laboratorios Pfizer que desarrollaron atorvastina y ApoA-I Milán le apuestan ahora a la combinación de torcetrapib y atorvastatina para elevar HDL-C y disminuir LDL-C mediante una combinación única que, además, si tiene éxito en los experimentos clínicos extenderá la patente de atorvastatina hasta el año 2020.

Primer estudio clínico de torcetrapib
Bajo la dirección de la doctora Margaret E. Brousseau de la Universidad de Tufts en Boston, investigadores de la misma universidad y de la Universidad de Pennsylvania en Filadelfia, hicieron un estudio clínico doble ciego y controlado con placebo con el propósito de evaluar los efectos de torcetrapib en 19 pacientes (17 hombres y 2 mujeres de 18 a 70 años de edad) que presentaban niveles bajos de HDL-C (<40 mg d/L).

Inicialmente todos los pacientes recibieron un placebo por 4 semanas y luego 120 mg diarios de torcetrapib por 4 semanas. Nueve de los pacientes fueron tratados con 120 mg torcetrapib y 20 mg de atorvastatina durante 4 semanas.

Seis de los pacientes que no participaron en la fase de combinación recibieron 240 mg de torcetrapib (120 mg dos veces al día).

El tratamiento con torcetrapib una vez al día en dosis de 120 mg al día incrementó los niveles de HDL-C en plasma en 61% en el grupo que recibió atorvastatina y 46% en el grupo que no recibió la estatina (P para los dos grupos >0.001). La combinación redujo LDL-C en 17%.

La dosis doble de torcetrapib aumentó los niveles de HDL-C 106%.

El tamaño de las partículas de HDL y LDL aumentó con el uso de torcetrapib y el colesterol en el interior de las HDL medido mediante espectroscopia de resonancia magnética se incrementó en 133% en relación con el grupo placebo.

Los subgrupos de HDL que mostraron mayor incremento fueron HDL2 y HDL3.

La tolerancia de torcetrapib fue buena en general. En cuanto a eficacia no solamente se observó aumento en HDL-C sino también de apolipoproteína A-I con disminución de apolipoproteína B y de LDL-C tanto en los casos de monoterapia como en los de combinación.

Comentario
Los resultados del estudio preliminar con torcetrapib son estimulantes y crean nuevas expectativas en el tratamiento de las dislipidemias y aterosclerosis. Sin embargo, se requieren estudios más amplios que no solo demuestren aumentos en HDL-C sino que indiquen que ello se traduce en beneficios clínicos. No se sabe, por ejemplo, si las partículas de HDL-C de mayor tamaño son benéficas.

Todo lo que implique estrategias adicionales en el manejo del colesterol malo y del bueno es bienvenido. En los últimos meses hemos visto el advenimiento de un bloqueador de la absorción de colesterol LDL, ezetimibe, de ApoA-I y ahora de torcetrapib, los dos últimos incrementadores de HDL-C. Ciertamente las nuevas estrategias se fundamentarán en la combinación de medicamentos. Los beneficios ya han sido vistos por segmentos.

Finalmente, y como una nota al margen un estudio reciente demostró que de los factores ambientales o de estilo de vida el consumo de alcohol supera al ejercicio físico y al cigarrillo como elevador de HDL-C. Ello no quiere decir que recomendemos el consumo de alcohol o que atenuemos la recomendación de hacer ejercicio.

 

REFERENCIAS

New England Journal of Medicine
350:
1491-1494; 1501-1515 (Abril 8), 2004
American Heart Journal
147:
529-535 (Marzo), 2004
JAMA
290:
2292-2300 (Noviembre 20), 2003

@EMSA. ILADIBA MARZO 2004


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